Ferro: O Metal da Hemoglobina e da Energia
Papel Biológico do Ferro
Por Que Ferro é Essencial?:
- Grupos Heme (Protoporfirina IX + Fe²⁺): Em Hemoglobina, Mioglobina, Citocromo P450s, Ciclooxigenases (COX), Peroxidases, Catalase
- Centros Fe-S (clusters de Ferro-Enxofre): Complexos I, II e III da cadeia respiratória, Aconitase (Krebs), Ferredoxinas
- Cofator iônico: Ribonucleotídeo Redutase (síntese de DNA), Prolil Hidroxilases (colágeno), Lisoferroxidases
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Absorção de Ferro Duodenal
Duas Vias Distintas
Ferro Heme (Das Carnes):
- Forma: Ferro²⁺ protegido pelo anel porfirino (heme de hemoglobina e mioglobina)
- Captação: HCP1 (SLC46A1, Heme Carrier Protein 1) = Transportador heme intacto → Enterócito
- Dentro da célula: HO-1 (Heme Oxigenase 1) + NADPH + O₂ → Cliva o anel porfirínico → Fe²⁺ + CO (vasodilatador) + Biliverdina → Bilirubina (BVR)
- Biodisponibilidade: ~15-35% (muito superior ao não-heme)
Ferro Não-Heme (Das Plantas):
- Forma: Fe³⁺ predominante em plantas (na beira em escova duodenal, pH mais básico)
- Redução: DcytB (Ferrireductase duodenal, CYBRD1) → Fe³⁺ → Fe²⁺; Vitamina C (Ácido Ascórbico) também reduz Fe³⁺ → Fe²⁺ no lúmen intestinal e favorece captação
- Captação: DMT1 (Divalent Metal Transporter 1 = SLC11A2) → Co-importa Fe²⁺ + H⁺ (requer pH ácido, por isso IBPs inibem absorção de Fe não-heme)
- Biodisponibilidade: 2-20% (variável; depende de fitatos, taninos, Ca²⁺ que inibem)
Inibidores da Absorção de Fe:
- Fitatos: Cereais integrais não-processados
- Taninos: Chá preto, café
- Cálcio: Compete com DMT1
- IBPs (Inibidores de Bomba de Prótons): Aumentam pH duodenal → Menos DcytB/DMT1 → Menos absorção Fe não-heme
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Exportação e Transporte
Ferroportina (FPN1 = SLC40A1):
- Único exportador de Fe conhecido em mamíferos
- Localização: Membrana basolateral do enterócito, Macrófagos (reciclagem de Fe de eritrócitos fagocitados), Hepatócitos
- Co-fator: Hefaestina (HEPH) ou Ceruloplasmina (CP) — Ferroxidases que reoxidam Fe²⁺ → Fe³⁺ para ligação à Transferrina
Transferrina (Tf):
- Glicoproteína 79kDa; Liga 2 átomos de Fe³⁺ (Alta afinidade, Kd ~10⁻²³M)
- Apotransferrina (sem Fe) → + 2 Fe³⁺ → Holo-Transferrina → Liga TfR1 (Receptor de Transferrina 1, CD71)
- TfR1 + Holo-Tf → Endocitose mediada por Clatrina → Endossoma acidificado (pH 5.5) → Fe³⁺ liberado → DMT1 exporta Fe²⁺ para citossol → TfR1/Tf reciclados
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Hepcidina: O Hormônio Mestre do Ferro
Hepcidina (HAMP):
- Peptídeo de 25 aminoácidos; Rico em cisteínas (4 pontes dissulfeto); Produzido pelo Fígado
- Regula negativamente FPN1: Hepcidina → Liga Cys326 de FPN1 → FPN1 internalizado → Ubiquitinado → Degradado no proteassomo
- Resultado: Menos FPN1 → Menos exportação de Fe dos enterócitos e macrófagos → Menos Fe circulante
Regulação de Hepcidina:
- Ferro elevado (via BMP6 → Hemojuvelina (HJV) → SMAD1/5/8 → HAMP): Mais Fe → Mais Hepcidina → Menos absorção (proteção contra sobrecarga)
- Anemia/Hipóxia (via ERFE = Eritroferrone de eritroblastos): Menos Fe / Hipóxia → Menos Hepcidina → Mais absorção
- Inflamação (via IL-6 → STAT3 → HAMP): IL-6 eleva Hepcidina → Sequestro de Fe → Anemia de Doença Crônica
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Doenças do Metabolismo do Ferro
Anemia Ferropriva:
- Mais comum no mundo: Deficiência de Fe → Menos hemoglobina → Anemia hipocromica microcítica
- Causas: Ingestão insuficiente, má absorção, perda de sangue crônica
Anemia de Doença Crônica (ADC):
- Inflamação crônica → IL-6 → STAT3 → Hepcidina alta → Sequestro de Fe em macrófagos → Menos Fe disponível para eritropoiese → Anemia normocítica normocrômica
- Ferritina ALTA (reagente de fase aguda), Transferrina BAIXA, Saturação de Transferrina BAIXA
Hemocromatose Hereditária (HH):
- Mutações em: HFE (C282Y = 95% dos casos; H63D), HJV, HAMP, TfR2
- HFE mutado → Menos sinalização para produzir Hepcidina → Hepcidina baixa → FPN1 sempre na membrana → Mais Fe absorvido → Sobrecarga → Fe deposita em fígado, coração, pâncreas, gônadas
- Tratamento: Flebotomia regular (1 unidade/semana até ferritina <50µg/L)
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Referências
- Ganz T. "Systemic iron homeostasis." *Physiol Rev.* 2013;93(4):1721–1741.
- Andrews NC. "Disorders of iron metabolism." *N Engl J Med.* 1999;341(26):1986–1995.
- Nemeth E, et al. "Hepcidin regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and inducing its internalization." *Science.* 2004;306(5704):2090–2093.
- Donovan A, et al. "The iron exporter ferroportin/Slc40a1 is essential for iron homeostasis." *Cell Metab.* 2005;1(3):191–200.
- Camaschella C. "Iron-deficiency anemia." *N Engl J Med.* 2015;372(19):1832–1843.
- Feder JN, et al. "A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis." *Nat Genet.* 1996;13(4):399–408.