Ferro: Metal Essencial e Tóxico
Distribuição e Formas do Ferro
Ferro no Corpo Humano (~4g Total):
- Hemoglobina: ~65% (≈2,6g); 4 Átomos de Fe/Hb
- Mioglobina: ~10%
- Proteínas de Armazenamento (Ferritina/Hemossiderina): ~20%
- Transporte (Transferrina): <0,1%
- Enzimas (Cadeia Respiratória, RR, P450s): ~5%
Formas Redox do Ferro:
- Fe²⁺ (Ferroso): Solúvel; Transportável; Mais Reativo (Reação de Fenton: Fe²⁺ + H₂O₂ → OH• + OH⁻ + Fe³⁺)
- Fe³⁺ (Férrico): Insolúvel em pH Neutro; Ligado a Transferrina; Armazenado na Ferritina
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Absorção Duodenal do Ferro
Ferro Não-Heme (Vegetal = Fe³⁺): ``` Fe³⁺ + Vit C → Fe²⁺ (Redução; Vit C facilita 2-3×) Fe³⁺ → (Dcytb = Duodenal Cytochrome b) → Fe²⁺ na Borda em Escova Fe²⁺ → (DMT1 = SLC11A2) → Enterócito ```
Ferro-Heme (Carne/Peixe): ``` Heme (Protoporfirina + Fe) → (HCP1) → Enterócito HO-1 (Heme Oxigenase 1, Induzível) → Cliva Heme → Fe²⁺ + CO + Biliverdina ```
Exportação para Circulação: ``` Fe²⁺ → (Ferroportina-1, FPN1 = SLC40A1) → Saída do Enterócito Fe²⁺ → (Hephaestina = Cu-Oxidase, Homólogo da Ceruloplasmina) → Fe³⁺ Fe³⁺ → Liga Apotransferrina → Holotransferrina (TF-Fe³⁺) → Corrente Sanguínea ```
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Transferrina e Captação Celular
Captação via TFR1 (Receptor de Transferrina 1): ``` TF-Fe³⁺ + TFR1 (Homodímero, Alta Afinidade a pH 7,4) → Endocitose Mediada por Clatrina Endossomo Acidificado (pH 5,5 pela V-ATPase) → Fe³⁺ Liberado de TF STEAP3 (Metalloreductase Endossomal) → Fe³⁺ → Fe²⁺ Fe²⁺ → (DMT1 Endossomal) → Pool Lábil de Ferro Citoplasmático (LIP) TF + TFR1 → Reciclagem para Superfície ```
Sistema IRE/IRP (Regulação Intracelular):
- IRP1 e IRP2: Sensores de Ferro Intracelular
- Fe Baixo: IRPs Ativos → Ligam 5'-UTRs de Ferritina H/L (Bloqueia Tradução, Menos Armazenamento) + 3'-UTRs de TFR1/DMT1 (Estabiliza mRNA, Mais Absorção)
- Fe Alto: IRPs Inativos → Ferritina Sintetizada (Armazena Fe) + TFR1 Degradado
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Ferritina: A Caixa de Ferro
Estrutura:
- Nanocaixa 24-mer de Subunidades H (Heavy, com atividade Ferroxidase) + L (Light, Nucleo de Nucleação)
- Armazena até 4.500 Átomos de Fe como Núcleo Hidratado de Oxihidróxido de Fe³⁺
- Ferritina Sérica: Marcador de Status de Ferro mas Também de Inflamação (Proteína Fase Aguda Positiva)
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Hepcidina: O Maestro Sistêmico
Hepcidina (Gene HAMP, 25 Aminoácidos): ``` Estímulos para Secreção de Hepcidina: Fe Alto (Via: HJV-BMP/SMAD + TF-Fe³⁺ na Membrana Hepática) Inflamação: IL-6 → (JAK2/STAT3) → Hepcidina ↑
Ação da Hepcidina: Hepcidina + Ferroportina-1 → Liga JAK2 → Fosforila FPN1 → Ubiquitinação + Degradação → Enterócitos: Menos Exportação de Fe → Menos Fe em Circulação → Macrófagos: Fe Sequestrado (Não Liberam Fe de GVs Fagocitados) ```
Anemia de Doença Crônica (ACD):
- IL-6/IL-1β (Inflamação) → Hepcidina ↑ → FPN1 degradada → Fe Retido em Macrófagos → Menos Fe para Eritropoiese → Hb Normal/Baixo Ferro Sérico
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Hemocromatose Hereditária Tipo 1
Mutação HFE C282Y:
- HFE Proteína = Sensora de TF-Fe³⁺ nos Hepatócitos
- C282Y (Cys282Tyr, Perda de Pontes SS) → HFE não se liga ao TF → Hepatócito "pensa" que Fe está baixo → Menos Hepcidina → Ferroportina não Degradada → Mais Fe Absorvido Continuamente
Depósito de Fe em Órgãos:
- Fígado → Cirrose (Principal Causa de Morte)
- Pâncreas → Diabetes Melito Tipo 3c (Diabetes Bronze)
- Pele → Hiperpigmentação Bronze
- Coração → Cardiomiopatia
- Articulações → Condrocalcinose/Artropatia
- Hipófise → Hipogonadismo Hipogonadotrópico
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Ferroptose: Morte Dependente de Ferro
Mecanismo: ``` Fe²⁺ (LIP = Pool Lábil) → Catalisa Peroxidação de PUFA-Fosfolipídios (via Fenton/LOX) LOOH → LO• → Propagação (LOX-driven cascade) GPx4 (Glutationa Peroxidase 4) = Principal Defensor: LOOH → LOH + H₂O + GSSG Sem GSH ou GPx4 → Ferroptose ```
Relevância em Câncer:
- Células Tumorais com RAS Mutante: Alta Vulnerabilidade a Ferroptose
- Erastin (Inibidor xCT/SLC7A11 = Importa Cistina → Sem Cistina → Sem GSH) + RSL3 (Inibidor GPx4) → Indutores de Ferroptose
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Referências
- Ganz T. "Systemic iron homeostasis." *Physiol Rev.* 2013;93(4):1721–1741.
- Andrews NC. "Disorders of iron metabolism." *N Engl J Med.* 1999;341(26):1986–1995.
- Knutson MD, Wessling-Resnick M. "Iron metabolism in the reticuloendothelial system." *Crit Rev Biochem Mol Biol.* 2003;38(1):61–88.
- Feder JN, et al. "A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis." *Nat Genet.* 1996;13(4):399–408.
- Dixon SJ, et al. "Ferroptosis: an iron-dependent form of nonapoptotic cell death." *Cell.* 2012;149(5):1060–1072.
- Hentze MW, et al. "Two to tango: regulation of mammalian iron metabolism." *Cell.* 2010;142(1):24–38.