Esketamina, Ketamina e NMDA no TRD; Psilocibina e 5-HT2A; MDMA para PTSD; Buprenorfina em Depressão — Farmacologia do SNC

Esketamina e Ketamina: Antagonismo NMDA em TRD

Farmacologia do Receptor NMDA

Receptor NMDA (N-metil-D-aspartato):

• Receptor ionotrópico de glutamato; canal de Ca²⁺ + Na⁺/K⁺
• Estrutura: heterotetrâmero; 2 subunidades GluN1 (obrigatórias) + 2 GluN2 (A, B, C, D) ou GluN3
• Características especiais:

- Bloqueio por Mg²⁺ voltagem-dependente (inativa em potencial de repouso) - Co-agonismo obrigatório: glutamato (ligante principal) + glicina/D-serina (co-agonista obrigatório) - Alta permeabilidade a Ca²⁺ → ativa CaMKII, PKC, PKA → LTP (Long-Term Potentiation)

• Papel na depressão: hiperatividade do sistema glutamatérgico / hipoatividade de NMDA→AMPA ratio
• Bloqueio de NMDA → desinibição do tráfego de AMPA → mais AMPA na membrana → ativação de TrkB → BDNF

Ketamina:

• Anestésico dissociativo; antagonista não-competitivo de NMDA (bloqueia canal aberto — "open channel blocker")
• Liga-se dentro do canal quando aberto → bloqueia fluxo de Ca²⁺
• Mistura racêmica de R-ketamina (arketamina) + S-ketamina (esketamina)
• Metabolismo: N-desmetilação → norketamina → hidroxinorketamina (HNK)

- HNK (2R,6R-HNK): não bloqueia NMDA diretamente; mas ativa via AMPA → contribui para efeito antidepressivo

Mecanismo Antidepressivo: Sinapse Rapidamente Sinaptogênica

Via de ativação pós-NMDA-bloqueio:

1. Bloqueio de NMDA → menos ativação de eEF2K kinase → menos inibição de síntese de BDNF
2. AMPA desreprimido → maior tráfego de AMPARs → maior excitabilidade sináptica
3. BDNF → liga TrkB → ativa PI3K-Akt-mTORC1 → síntese de proteínas sinápticas
4. mTORC1 → síntese de PSD-95, GluA1, sinapsina → sinaptogênese rápida
5. Espinhas dendríticas: aumentam em número e tamanho em horas (vs. antidepressivos clássicos: semanas)

• Resultado: reverão rápida de depressão (horas vs. semanas dos SSRIs)

TRANSFORM-2 Trial (2019 — NEJM): Esketamina em TRD

Esketamina (Spravato):

• S-enantiômero da ketamina: maior potência no NMDA (Ki ~0,3 μM vs. 0,7 μM para R-ketamina)
• Administração: intranasal (spray) → rápida absorção mucosa → biodisponibilidade ~48%
• Metabolismo hepático: CYP2B6 + CYP3A4 → norket; meia-vida 7–12h

TRANSFORM-2:

• 223 pacientes; TRD (falha ≥2 antidepressivos); esketamina IN + novo antidepressivo oral vs. placebo IN + novo antidepressivo
• MADRS em 4 semanas: −19,8 (esketamina) vs. −15,8 (placebo) — diferença −4,0 (p=0,02)
• Remissão (MADRS ≤12) em 4 semanas: 52% vs. 31%
• FDA aprovado março 2019 (TRD adultos em ambiente monitorado)
• SUSTAIN-2 (manutenção): recidiva com descontinuação → justifica uso contínuo bisemanal→semanal

Efeitos adversos de esketamina:

• Dissociação: 61% (transitória, resolve em 1–2h) — deve ser monitorada 2h pós-dose
• Náusea: 29%; tontura: 22%; cefaleia: 25%
• Potencial de abuso/dependência: REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy) — administração supervisionada apenas em clínicas certificadas
• Hipertensão transitória: monitorar PA

Ketamina IV em emergências psiquiátricas:

• Ketamina IV (0,5 mg/kg em 40 min): efeito em 4–24h; mais estudos abertos; não aprovada pela FDA para esta indicação
• Usado off-label em ideação suicida aguda (resposta rápida crítica)
• Esketamina intranasal aprovada para depressão com risco suicida agudo (ASPIRE trial)

Psilocibina: 5-HT2A Agonismo e Neuroplasticidade

Farmacologia da Psilocibina

Psilocibina:

• Profármaco: psilocibina → desfosforilaçao → psilocina (o composto ativo)
• Psilocina: agonista agonista potente de 5-HT2A (Kd ~0,5 nM) + 5-HT2C + 5-HT1A
• Ligação a 5-HT2A → Gq → PLC → IP3/DAG → Ca²⁺ intracelular + PKC ativo → efeitos alucinógenos
• Mas também: ativação de β-arrestina → efeitos neuroplásticos diferentes da ativação de Gq

Default Mode Network (DMN) e psilocibina:

• DMN: rede de regiões correlacionadas no repouso (mPFC, PCC, precuneus, angular gyrus)
• Excesso de DMN: ruminação, autocentramento, pensamentos negativos rígidos — correlaciona com depressão
• Psilocibina: DESINIBE o DMN (inesperadamente — o 5-HT2A no tálamo↑ "gating" → filtra pensamentos rígidos)
• Entropy da atividade cerebral: aumenta com psilocibina → mente mais "aberta", "plástica"
• Efeito neuroplástico: psilocibina → aumento de dendritos + espinhas em modelos animais (similar à ketamina)

COMP360 (psilocibina) para TRD:

• COMP001 (fase 2B, Carhart-Harris et al. 2022 — NEJM): 233 pacientes TRD; psilocibina 1 mg, 10 mg, 25 mg (sessão única + psicoterapia)
• MADRS em 3 semanas: resposta em 29,1% (25 mg) vs. 9,7% (1 mg) — dose-dependente
• Remissão: 20,3% (25 mg) vs. 5,4% (1 mg) em 3 semanas; mas efeito diminui em 12 semanas
• Efeitos adversos: cefaleia (65% no grupo 25mg), náusea, tontura — e dissociação aguda monitorada

Psilocibina em uso clínico (perspectiva):

• Austrália: aprovação regulatória para TRD (2023)
• FDA Breakthrough Therapy Designation para psilocibina em TRD e MDD
• Requer modelo de "terapia assistida por psilocibina": preparação + sessão + integração psicológica

MDMA em PTSD: Terapia Assistida

MDMA (3,4-metileno-dioximetanfetamina):

• Libera serotonina (SERT), dopamina (DAT) e noradrenalina (NET) das vesículas sinápticas
• Inibe recaptação de monoaminas por ação reversa em transportadores (SLC6A4, SLC6A3, SLC6A2)
• Efeito principal em PTSD: reduz atividade da amígdala (menos medo) + aumenta oxitocina → promove confiança e abertura → permite reprocessamento de trauma

MAPP1 Trial (2023 — Nature Medicine)

MAPP1:

• 90 pacientes; PTSD grave (CAPS-5 ≥35); MDMA-assistida (3 sessões + psicoterapia) vs. psicoterapia + placebo
• Resposta CAPS-5: 71% (MDMA) vs. 48% (placebo) — melhora clínica significativa
• Remissão: 67% (MDMA) vs. 32% (placebo)
• *Publication note: estes dados precisam ser interpretados à luz do resultado posterior: FDA rejeitou MDMA em 2024 por questões metodológicas (unblinding, conflito de interesse, análise); revisão em curso*
• Adverse events: náusea (72%), tontura (43%), anorexia (56%); sem eventos cardiovasculares graves

Buprenorfina em Depressão

Buprenorfina:

• Agonista parcial de MOR (receptor μ-opioide); antagonista de KOR (receptor κ)
• KOR: ativação de KOR → disforia, anedonia — associado à depressão por estresse
• Buprenorfina bloqueia KOR → anti-KOR efeito → melhora humor (independentemente do MOR)
• Naltrexona/buprenorfina (aZYN-002): em desenvolvimento para TRD; fase 2 com resultados positivos
• ALKS-5461 (buprenorfina + samidorfano — antagonista MOR): ensaio FORWARD-3 em MDD: melhora MADRS vs. placebo (não aprovado pela FDA ainda — resultado controverso)

Referências

1. Popova V, et al. "Efficacy and Safety of Flexibly Dosed Esketamine Nasal Spray (TRANSFORM-2) in Treatment-Resistant Depression." *J Clin Psychiatry*. 2019;80(3):18m12564. DOI: 10.4088/JCP.18m12564

1. Carhart-Harris R, et al. "Trial of Psilocybin versus Escitalopram for Depression (COMP001)." *N Engl J Med*. 2021;384(15):1402-11. DOI: 10.1056/NEJMoa2032994

1. Goodwin GM, et al. "Single-Dose Psilocybin for a Treatment-Resistant Episode of Major Depression." *N Engl J Med*. 2022;387(18):1637-48. DOI: 10.1056/NEJMoa2206443

1. Mitchell JM, et al. "MDMA-assisted therapy for severe PTSD: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study." *Nat Med*. 2023;29(10):2473-80. DOI: 10.1038/s41591-023-02565-4

1. Zanos P, Gould TD. "Mechanisms of ketamine action as an antidepressant." *Mol Psychiatry*. 2018;23(4):801-11. DOI: 10.1038/mp.2017.255

1. Zarate CA Jr, et al. "A Randomized Trial of an N-methyl-D-aspartate Antagonist in Treatment-Resistant Major Depression." *Arch Gen Psychiatry*. 2006;63(8):856-64. DOI: 10.1001/archpsyc.63.8.856

1. Carhart-Harris RL, Friston KJ. "REBUS and the anarchic brain: toward a unified model of the brain action of psychedelics." *Pharmacol Rev*. 2019;71(3):316-44. DOI: 10.1124/pr.118.017160

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