Peptídeos Vasculares: Endotelina-1, Bosentana, Macitentana, ANP/BNP/NT-proBNP, Bradiquinina e SRAA — Regulação do Tônus Vascular

Sistema Vascular como Órgão Endócrino

O Endotélio como Produtor de Peptídeos

Endotélio:

• Monoestrato de células (~10¹³ células) entre sangue e parede vascular
• Não apenas barreira: órgão endócrino + paracrino que produz vasodilatadores e vasoconstritores
• Balanço dinâmico: NO (vasodilatador) + Prostaciclina (PGI₂) vs. Endotelina-1 (ET-1) + Tromboxane A2

Vasodilatadores endoteliais:

• NO (Óxido Nítrico): eNOS → L-arginina → NO → GCs → GMPc → relaxamento CML
• PGI₂ (Prostaciclina): COX2 → AA → PGI₂ → IP receptor → AMPc → relaxamento
• EDHF (Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor): K⁺ canais → hiperpolarização CML → relaxamento

Vasoconstritores endoteliais:

• ET-1 (Endotelina-1): principal vasoconstritor peptídico do endotélio
• Tromboxane A2 (TXA2): plaquetas + endotélio → vasoconstrição + agregação plaquetária
• Angiotensina II: produzida localmente (SRAA local endotelial)

Endotelina-1 (ET-1): O Vasoconstritor Mais Potente

Síntese e Estrutura

Família de endotelinas:

• ET-1 (vasoativo principal), ET-2, ET-3: peptídeos de 21 aminoácidos com 2 pontes dissulfeto
• Gene EDN1 (ET-1); pré-pró-ET-1 → pró-ET-1 (big ET-1, 38 aa) → ET-1 por ECE (Endothelin-Converting Enzyme)
• ECE-1: metaloproteases que clivam big ET-1 → ET-1 maduro

Estímulos para síntese de ET-1:

• Shear stress (estresse de cisalhamento) baixo: hipóxia + redução de fluxo → mais ET-1
• TNF-α, IL-1β, TGF-β: inflamação → mais ET-1
• Angiotensina II: ativa síntese de ET-1 (cross-talk SRAA)
• Insulina: estimula ET-1 → resistência vascular em obesos
• Inibição: NO, PGI₂, ANP

Receptores de Endotelina

ET-A (ETA):

• Alta afinidade para ET-1 e ET-2 (não ET-3)
• Localização: músculo liso vascular (SMC), cardiomiócitos, fibroblastos cardíacos
• Sinalização: Gαq → PLC → IP3/Ca²⁺ + DAG/PKC → contração + hipertrofia + fibrose
• Resultado: vasoconstrição + remodelamento cardíaco + fibrose pulmonar
• Meia-vida do sinal: prolongada (receptor lento → vasoconstrição sustentada)

ET-B (ETB):

• Afinidade igual para ET-1, ET-2, ET-3
• Localização: endotélio vascular + músculo liso vascular
• Efeitos duais:

- No endotélio: ET-B → PLC → NO + PGI₂ → vasodilatação (resposta rápida) - No SMC: ET-B → vasoconstrição (resposta lenta) - ET-B: também receptor de clearance (internaliza e degrada ET-1)

ET-1 na Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP)

HAP (Hipertensão Arterial Pulmonar):

• PAPmean > 20 mmHg em repouso com PCP ≤ 15 mmHg (novo critério 2018/2022)
• Patofisiologia: remodelamento vascular pulmonar (hiperplasia íntima + média + adventícia + disfunção endotelial)
• ET-1 no HAP: muito elevada no plasma de pacientes com HAP → contribui para vasoconstrição pulmonar + remodelamento

Mecanismo ET-1 em HAP:

• Endotélio disfuncional: menos NO + mais ET-1 → arte pulmonar contraída + remodelada
• ET-1 → ET-A em SMC → hipertrofia + fibrose + proliferação → redução de calibre → mais PAP

Antagonistas do Receptor de Endotelina (ARE)

Bosentana (Tracleer — Actelion/J&J):

• Primeiro ARE oral aprovado (FDA 2001) para HAP Classe III-IV
• Antagonista dual ET-A + ET-B não seletivo
• Dose: 62,5 mg 2x/dia (4 semanas) → 125 mg 2x/dia
• BREATHE-1 trial: bosentana vs. placebo em HAP → distância caminhada 6 min: +44 m (p<0,001); tempo até deterioração clínica: melhor com bosentana
• Hepatotoxicidade: elevação de ALT/AST em ~10%; monitoramento mensal de enzimas hepáticas obrigatório
• Interações: induz CYP3A4 + CYP2C9 → reduz níveis de warfarina, ciclosporina, contraceptivos orais

Ambrisentana (Letairis — Gilead):

• Seletivo ET-A (não ET-B) → teórica vantagem: ET-B preservado → mais clearance ET-1 + vasodilatação endotelial
• ARIES-1/ARIES-2: ambrisentana melhora caminhada 6min e prognóstico em HAP
• Menor hepatotoxicidade que bosentana (menos elevação hepática)

Macitentana (Opsumit — Actelion/J&J):

• ARE dual de nova geração (2013); estrutura com farmacocinética melhorada
• SERAPHIN trial (2013 — NEJM): n=742 HAP; macitentana 10 mg vs. placebo → desfecho combinado morbidade/mortalidade: HR 0,55 (−45%); primeiro ARE com desfecho de morbidade/mortalidade
• Menor hepatotoxicidade + sem indução CYP + metabolismo hepático diferente
• Monitoramento mensal: não necessário (diferente de bosentana)

ANP, BNP e NT-proBNP: Peptídeos Natriuréticos

ANP (Atrial Natriuretic Peptide)

ANP:

• 28 aminoácidos; anel disulfídico interno (Cys7-Cys23)
• Secretado por cardiomiócitos atriais em resposta a: distensão atrial (aumento de pressão/volume)
• Receptor: NPR-A (Natriuretic Peptide Receptor A) → GC (guanilil ciclase) → GMPc → PKG

Efeitos do ANP:

• Rim: filtração glomerular aumentada + menor reabsorção Na+ no ducto coletor + inibe aldosterona
• Vasos: vasodilatação + redução da permeabilidade capilar (menos edema)
• Coração: diminui pré-carga + anti-hipertrófico
• Aldosterona: ANP inibe diretamente a secreção de aldosterona pela suprarrenal
• Resultado líquido: natriurese + diurese + queda de PA → resposta fisiológica à sobrecarga volêmica

BNP e NT-proBNP: Os Biomarcadores de IC

BNP (B-type Natriuretic Peptide):

• Gene NPPB; pró-BNP-108 → clivagem → BNP (32 aa, biologicamente ativo) + NT-proBNP (76 aa, inativo)
• Secretado principalmente por cardiomiócitos ventriculares (e atriais) em resposta a: sobrecarga de pressão/volume → estiramento miocárdico → proteína mecano-sensora → secreção de BNP
• Receptor: NPR-A (igual ANP) → GMPc → vasodilatação + natriurese

Meia-vida:

• BNP: 20 minutos (curta → mais flutuação, mais sensível a mudanças agudas)
• NT-proBNP: 60–120 minutos (mais estável → mais confiável para diagnóstico)

Interpretação clínica:

• IC com fração de ejeção reduzida (ICFEr): BNP e NT-proBNP muito elevados
• IC com fração de ejeção preservada (ICFEp): menos elevação (síntese BNP menor em ventrículo rígido)
• Diagnóstico diferencial de dispneia: BNP < 100 pg/mL → muito improvável IC; > 400 → muito provável
• NT-proBNP: ponto de corte por faixa etária (< 50 anos: > 450; 50–75: > 900; > 75 anos: > 1800 pg/mL)
• Influências que elevam: disfunção renal, FA, TEP → cuidado na interpretação

Sacubitril/Valsartana (Entresto) e BNP:

• ARNI (Angiotensin Receptor-Neprilysin Inhibitor): sacubitril inibe neprilisina → menos degradação de BNP e ANP → mais BNP nos ensaios
• Paradoxo: Entresto eleva BNP (substrato de neprilisina) mas não eleva NT-proBNP (não substrato)
• Em pacientes com Entresto: usar NT-proBNP para monitoramento (não BNP)

Bradiquinina e Sistema Calicreína-Cinina

Síntese da Bradiquinina

Sistema calicreína-cinina:

• Cininogênio de alto peso molecular (HMWK) ou baixo (LMWK) → substrato
• Calicreína plasmática (KLKB1) ou tecidual (KLK1): serina proteases que clivam cininogênios
• Produtos: Bradicinina (BK, 9 aa: RPPGFSPFR) da calicreína plasmática; Calidina (Lys-BK) da calicreína tecidual

Receptores de bradiquinina:

• B2R: constitutivo; alta afinidade por BK → Gαq → IP3/Ca²⁺ → NO + PGI₂ → vasodilatação
• B1R: induzível (inflamação, citocinas); substrato: Des-Arg9-BK (metabolito de BK) → pro-inflamatório

Bradiquinina, IECA e Tosse

IECA (Inibidores da Enzima Conversora de Angiotensina):

• Bloqueiam ACE (Angiotensin-Converting Enzyme, Kininase II): converte Ang I → Ang II + degrada bradiquinina
• Inibição de ACE: menos Ang II (anti-HAS) + MENOS degradação de bradiquinina → bradiquinina acumula
• Bradiquinina acumulada → B2R em epitélio brônquico → NO + prostaglandinas → tosse seca irritativa
• Incidência de tosse: 10–30% (mais comum em asiáticos 30–40% vs. caucasianos 5–15%)
• Angioedema por IECA: bradiquinina acumulada no subderma + submucosa → angioedema → risco de asfixia
• Tratamento angioedema por IECA: icatibanto (antagonista B2R) + suspender IECA + eventualmente C1-inibidor

ECA2 (ACE2):

• Homóloga da ACE; converte Ang II → Ang(1-7)
• Ang(1-7) → Mas receptor → vasodilatação + anti-fibrose + anti-inflamatório
• ECA2: receptor de SARS-CoV-2 (spike protein) → entrada celular → também reduz ECA2 → menos Ang(1-7) → mais vasoconstrição/inflamação no COVID-19

Referências

1. Yanagisawa M, et al. "A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells." *Nature*. 1988;332(6163):411-5. DOI: 10.1038/332411a0

1. Rubin LJ, et al. "Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension." *N Engl J Med*. 2002;346(12):896-903. DOI: 10.1056/NEJMoa012212

1. Pulido T, et al. "Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension." *N Engl J Med*. 2013;369(9):809-18. DOI: 10.1056/NEJMoa1213917

1. de Lemos JA, et al. "The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes." *N Engl J Med*. 2001;345(14):1014-21. DOI: 10.1056/NEJMoa011641

1. Vasan RS, et al. "Plasma natriuretic peptides for community screening for left ventricular hypertrophy and systolic dysfunction." *JAMA*. 2002;288(10):1252-9. DOI: 10.1001/jama.288.10.1252

1. Brown NJ, Vaughan DE. "Angiotensin-converting enzyme inhibitors." *Circulation*. 1998;97(14):1411-20. DOI: 10.1161/01.CIR.97.14.1411

1. Ferrario CM, Jessup J. "ACE2 deficiency and failure of renal protection." *Curr Hypertens Rep*. 2011;13(6):436-9. DOI: 10.1007/s11906-011-0218-z

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