Resistência à Insulina: Mecanismo Molecular
Cascata de Sinalização Insulínica
Receptor de Insulina (IR):
- Heterotetrâmero α2β2; α-subunidades extracelulares (ligam insulina) + β-subunidades transmembrana (domínio tirosina quinase intracelular)
- Insulina → liga α-subunidades → mudança conformacional → trans-autofosforilação de β (Tyr1158, Tyr1162, Tyr1163, Tyr972, Tyr1328/1334)
- IR ativado → fosforila substratos: IRS-1/2 (Insulin Receptor Substrates) + Shc + Grb2
Cascata downstream:
Via PI3K/Akt (metabolismo):
- pTyr-IRS-1 → recrutamento de PI3K (p85/p110) → PIP2 → PIP3
- PIP3 → recruta PDK1 e Akt (via PH domain)
- PDK1 fosforila Akt (Thr308) + TORC2 fosforila Akt (Ser473) → Akt totalmente ativo
- Akt → fosforila AS160 (Rab-GAP) → GTP-Rab10 → mobilização de vesículas de GLUT4
- GLUT4 translocado para a membrana plasmática → absorção de glicose (músculo + adipócito)
- Akt → inibe GSK-3β → síntese de glicogênio ativada
- Akt → fosforila FOXO1 → exporta do núcleo → menos gluconeogênese hepática
Via MAPK/ERK (crescimento/proliferação):
- IRS-1 pTyr → Grb2/SOS → Ras → Raf → MEK → ERK → crescimento celular
- Menos dependente de glicose; mais relacionada a disfunção celular (aterosclerose, proliferação)
Mecanismos de Resistência à Insulina
Mecanismos moleculares da resistência:
- Serina/treonina fosforilação de IRS-1 (inibição):
- JNK (c-Jun N-terminal Kinase): ativado por lipídeos (ácidos graxos + ceramidas) e citocinas → Ser307 de IRS-1 → IRS-1 não recruta PI3K → menos Akt - IKK-β (IκB Kinase β): ativado por NF-κB → Ser312 de IRS-1 → similar ao JNK - Mecanismo chave: "inflamação metabolicamente mediada"
- Lipotoxicidade:
- Excesso de ácidos graxos livres (AGL) → DAG + ceramidas → PKC θ (proteína quinase C theta) → fosforila Ser IRS-1 → resistência - Células β: lipotoxicidade → disfunção + apoptose
- Glucotoxicidade:
- Hiperglicemia crônica → glicosilação excessiva de proteínas → disfunção de sinalização - ROS (espécies reativas de oxigênio) do excesso de glicose → mais JNK ativo
- Inflamação crônica tecido adiposo:
- Adipócitos hipertróficos → inflamação → TNF-α + IL-6 + macrófagos M1 → resistência insulínica sistêmica - Leptina elevada (resistência) vs. adiponectina reduzida (sensibilizadora)
SGLT2 Inibidores (Gliflozinas)
Mecanismo de SGLT2
SGLT2 (Sodium-Glucose Cotransporter 2):
- Transportador de Na+/glicose de alta capacidade e baixa afinidade; localizado no túbulo proximal renal (S1/S2)
- Responsável por 90% da reabsorção de glicose filtrada no rim (~180 g/dia)
- Saudável: glicosúria não ocorre pois SGLT2 reabsorve tudo abaixo do limiar (~180 mg/dL)
- DM2: excesso de glicose filtrada → SGLT2 upregulado → ainda menos glicosúria → perpetua hiperglicemia
SGLT2 inibidores:
- Bloqueiam SGLT2 → glicose não reabsorvida → glicosúria de 60–90 g/dia
- Efeitos:
1. Redução glicêmica (HbA1c -0,6 a -1,2%) 2. Perda de peso (glicose elimina calorias) 3. Redução de PA (natriurese + osmótica) 4. Redução de volumemia → menos pré-carga (benéfico em IC) 5. Efeito nefroprotetor (reduz pressão intraglomerular — TGF tubuloglomerular reverso)
EMPA-REG OUTCOME (2015 — NEJM): Empagliflozina
EMPA-REG OUTCOME:
- 7.028 pacientes; DM2 + DCV estabelecida; empagliflozina 10/25 mg vs. placebo
- MACE: 10,5% vs. 12,1% — HR 0,86 (p=0,04 superioridade)
- Mortalidade CV: 3,7% vs. 5,9% — HR 0,62 (38% menos) — resultado impressionante
- Hospitalização por IC: 2,7% vs. 4,1% — HR 0,65 (35% menos)
- EMPA-REG: primeiro SGLT2i com benefício CV demonstrado
- Mecanismo CV: redução de volumemia (menos pré-carga → less wall stress) + anti-fibrótico + cetose leve
DAPA-HF (2019 — NEJM): Dapagliflozina em IC (sem necessidade de DM2):
- 4.744 pacientes; ICFEr (FE ≤40%) com e sem DM2; dapagliflozina 10 mg
- Desfecho composto (morte CV + piora IC): 16,3% vs. 21,2% — HR 0,74 (p<0,001)
- Benefício INDEPENDENTE da presença de DM2 → expandiu indicação para IC sem DM
DAPA-CKD (2020 — NEJM): DRC (com ou sem DM2):
- DRC (eGFR 25–75 + proteinúria) + dapagliflozina → redução de desfecho composto renal HR 0,61
Toxicidade de SGLT2i
- Infecções genitais: 3–5× mais; infecções fúngicas vulvovaginais/balanites (glicose na urina → substrato)
- Cetoacidose diabética (CAD): rara em DM2 (mais em DM1 off-label); normoglicêmica (HbA1c normal)
- Gangrena de Fournier: extremamente rara mas fatal; perineal; fasciite necrotizante
- Infecções de vias urinárias: modesto aumento
GIP e Tirzepatida (GLP-1+GIP Duplo)
GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide)
GIP:
- 42 aminoácidos; produzido por células K do duodeno + jejuno proximal
- Liberado em resposta a ingestão de gordura + carboidratos
- Receptor GIPR: expresso em células β + células α + tecido adiposo + osso + cérebro
- Ações:
- Células β: estimula insulina (glucose-dependente, similar ao GLP-1) - Células α: pode estimular glucagon em hipoglicemia (diferente de GLP-1) - Tecido adiposo: estimula captação de triglicerídeos + reduz lipólise → acúmulo de gordura (ação oposta ao GLP-1!) - Osso: anabólico (aumenta formação)
- DM2: resistência ao GIP em células β → ação incretina reduzida
Paradoxo do GIP:
- GIP sozinho NÃO funciona em obesos/DM2 (resistência ao GIPR em células β)
- Mas GIPR agonista em combinação com GLP-1R agonista → SINÉRGICO
- Mecanismo da sinergia: não completamente esclarecido; hipótese: GLP-1 restaura sensibilidade ao GIP?
Tirzepatida (Mounjaro): GLP-1R + GIPR Duplo Agonista
Tirzepatida:
- Peptídeo sintético de 39 aa; duplo agonista GLP-1R e GIPR
- Baseado na sequência do GIP com modificações para também ativar GLP-1R
- Meia-vida: ~5 dias → administração semanal (similar a semaglutida)
- FDA aprovado maio 2022 para DM2; agosto 2023 para obesidade (Zepbound)
Ensaios Clínicos de Tirzepatida
SURPASS-2 (2021 — NEJM): Tirzepatida vs. Semaglutida 1 mg:
- 1.879 pacientes; DM2 inadequadamente controlado com metformina
- HbA1c a 40 semanas:
- Tirzepatida 5 mg: -2,09%; 10 mg: -2,37%; 15 mg: -2,46% - Semaglutida 1 mg: -1,86% - Todas as doses de tirzepatida superiores à semaglutida 1 mg
- Perda de peso:
- Tirzepatida 15 mg: -11,2 kg; Semaglutida 1 mg: -5,8 kg — quase 2× mais perda
SURMOUNT-1 (2022 — NEJM): Obesidade (sem DM2):
- 2.539 pacientes obesos (IMC ≥30 ou ≥27 + comorbidade); tirzepatida 5/10/15 mg vs. placebo × 72 semanas
- Perda de peso a 72 semanas:
- Tirzepatida 15 mg: -20,9% do peso corporal vs. -3,1% (placebo) - 37,0% atingiram redução ≥25% do peso - Semaglutida 2,4 mg (STEP 1): -14,9% → tirzepatida maior perda de peso
SURPASS-CVOT (2023 — NEJM): tirzepatida vs. dulaglutida em DM2 + DCV → não-inferior em MACE; FDA expandiu para CV (Mounjaro)
Referências
- Zinman B, et al. "Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes (EMPA-REG OUTCOME)." *N Engl J Med*. 2015;373(22):2117-28. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720
- McMurray JJ, et al. "Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction (DAPA-HF)." *N Engl J Med*. 2019;381(21):1995-2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303
- Frías JP, et al. "Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes (SURPASS-2)." *N Engl J Med*. 2021;385(6):503-15. DOI: 10.1056/NEJMoa2107519
- Jastreboff AM, et al. "Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity (SURMOUNT-1)." *N Engl J Med*. 2022;387(3):205-16. DOI: 10.1056/NEJMoa2206038
- Czech MP. "Insulin action and resistance in obesity and type 2 diabetes." *Nat Med*. 2017;23(7):804-14. DOI: 10.1038/nm.4350
- Heerspink HJ, et al. "Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD)." *N Engl J Med*. 2020;383(15):1436-46. DOI: 10.1056/NEJMoa2024816
- Drucker DJ. "GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity." *Mol Metab*. 2022;57:101351. DOI: 10.1016/j.molmet.2021.101351
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