Diabetes Tipo 2: SGLT2 Inibidores, GLP-1 Agonistas, DPP-4 Inibidores e Insulinas — Farmacologia Completa

# Diabetes Tipo 2: SGLT2 Inibidores, GLP-1 Agonistas, DPP-4 Inibidores e Insulinas

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) afeta ~537 milhões de pessoas globalmente (IDF 2021) — Brasil: ~16,8 milhões, 5ª maior prevalência mundial. A fisiopatologia do DM2 é complexa, envolvendo múltiplos órgãos ("octeto ominoso" de DeFronzo), e o tratamento farmacológico evoluiu de simples controle glicêmico para redução de desfechos cardiorrenais, com SGLT2 inibidores e GLP-1 agonistas demonstrando benefícios além da glicemia em estudos cardiovasculares de desfecho (CVOT — Cardiovascular Outcome Trials).

Fisiopatologia: O Octeto Ominoso de DeFronzo

DeFronzo RA (Banting Lecture, Diabetes 2009) identificou 8 defeitos fisiopatológicos no DM2:

1. Célula β pancreática: Redução progressiva de massa e função → falência secretória de insulina (GSIS — Glucose-Stimulated Insulin Secretion); ↓ conversão de pro-insulina em insulina; ↓ primeira fase de secreção
2. Fígado: Resistência insulínica hepática → produção hepática de glicose (PHG) elevada mesmo em hiperinsulinemia → hiperglicemia de jejum; ↑ gluconeogênese (via PEPCK, FBPase, G6Pase)
3. Músculo esquelético: Resistência insulínica → ↓ captação de glicose pós-prandial via GLUT4; ↓ glicogênese e oxidação de glicose → principal sítio de resistência periférica
4. Célula α pancreática: Hipersecreção de glucagon (mesmo em hiperglicemia onde deveria estar supresso) → ↑ PHG; falta de supressão de glucagon por GLP-1 endógeno
5. Rim: No DM2, limiar renal de glicose elevado (~11-13 mmol/L vs. 8-9 normal) → menor glicosúria protetora; reabsorção excessiva de glicose via SGLT2 no túbulo proximal
6. Intestino/Incretinas: Efeito incretina diminuído (GIP + GLP-1 normalmente respondem pós-prandialmente estimulando célula β e suprimindo célula α) → GLP-1 insuficiente como alvo terapêutico
7. Cérebro: Resistência insulínica central → desequilíbrio do balanço energético, apetite, controle autonômico
8. Adipócito: Lipólise elevada → ↑ AGL → lipotoxicidade hepática + muscular + célula β; ↑ TNF-α/resistina/IL-6 adipocitários → piora de resistência periférica

SGLT2 Inibidores: Mecanismo e CVOTs

Mecanismo

SGLT2 (Sodium-Glucose Co-transporter 2): Transportador de alta capacidade/baixa afinidade no segmento S1 do túbulo proximal renal → responsável por ~90% da reabsorção de glicose filtrada (180g/dia de glicose filtrada → ~10g excretada normalmente no DM2).

SGLT2i (empagliflozina, dapagliflozina, canagliflozina, ertugliflozina): Inibem SGLT2 → ↓ reabsorção tubular de glicose → glicosúria de 50-100g/glicose/dia → ↓ glicemia de forma insulino-independente.

Efeitos pleiotrópicos além da glicemia:

• ↓ Peso (-2 a -3 kg): Perda calórica urinária (~200 kcal/dia)
• ↓ Pressão arterial sistólica (-3 a -5 mmHg): Natriurese osmótica + diurese
• ↓ Ácido úrico (ação no URAT1 co-localizado)
• Efeitos renoprotetores: ↓ hiperfiltração glomerular (TGF — tubuloglomerular feedback) → ↓ pressão intraglomerular → nefroproteção
• Efeitos cardíacos: ↓ pré e pós-carga; ↓ volume intravascular; ↓ pressão arterial; ↑ eritropoietina (leve hemoconcentração); mudança de substrato energético (↑ corpos cetônicos → "super fuel" para miocárdio/rim)

Empagliflozina: EMPA-REG OUTCOME

EMPA-REG OUTCOME (Zinman B et al., NEJM 2015, N=7.020 DM2 com DCV estabelecida): Empagliflozina 10 ou 25 mg vs. placebo (3 anos follow-up):

Desfecho primário MACE (3P-MACE: IAM, AVC, morte CV): Empagliflozina 10,5% vs. 12,1% (HR 0,86; IC95% 0,74-0,99; P = 0,038 para superioridade) — não-inferioridade e superioridade demonstradas.

Desfechos secundários:

• Morte cardiovascular: 3,7% vs. 5,9% (HR 0,62; P < 0,001) — redução dramática
• Internação por IC: 2,7% vs. 4,1% (HR 0,65; P < 0,001) — benefício dominante
• Progressão de nefropatia: HR 0,61 (P < 0,001) — macroalbuminúria ↓

EMPEROR-Reduced/Preserved (IC com FEr/FEp em pacientes com e sem DM): Empagliflozina reduziu desfecho primário (morte CV + hospitalização IC) independente de DM → extensão do benefício a não-diabéticos.

Dapagliflozina: DECLARE-TIMI 58 e DAPA-HF

DECLARE-TIMI 58 (Wiviott SD et al., NEJM 2019, N=17.160 DM2 com DCV ou fatores de risco): Dapagliflozina 10 mg vs. placebo:

• MACE: Não-superioridade demonstrada (HR 0,93; IC95% 0,84-1,03; P = 0,17) — mas não-inferioridade confirmada
• Desfecho cardiorrenal composto (morte CV + IC hospitalização + eGFR ↓ ≥40%): HR 0,76 (P < 0,001)
• Internação IC: HR 0,73 (P = 0,0005)

DAPA-HF (McMurray JJV et al., NEJM 2019, IC FEr ≤40%, N=4.744, 55% sem DM2): Dapagliflozina → desfecho primário composto: 16,3% vs. 21,2% (HR 0,74; P < 0,001) — efeito similar em DM2 e não-DM2.

DAPA-CKD (Heerspink HJL et al., NEJM 2020, N=4.304, 32% sem DM2): Dapagliflozina em DRC eGFR 25-75: Desfecho primário renal composto (↓eGFR ≥50%/DRET/morte renal): HR 0,61 (P < 0,001) — benefício renal independente de DM.

Canagliflozina: CANVAS e CREDENCE

CANVAS (Neal B et al., NEJM 2017): Canagliflozina → MACE HR 0,86 (P < 0,001 não-inferioridade; P = 0,02 superioridade). Preocupação: ↑ amputações de membro inferior (HR 1,97 — especialmente pé/tornozelo, mecanismo não definitivamente estabelecido).

CREDENCE (Perkovic V et al., NEJM 2019, DM2 + DRC + proteinúria, N=4.401): Canagliflozina → desfecho renal primário composto: HR 0,70 (P = 0,00001) — benefício renal substantivo.

Mecanismo Cardiorrenal dos SGLT2i

Hipótese hemodinâmica: ↓ volume intravascular → ↓ pré-carga → ↓ estresse da parede ventricular → benefício em IC.

Hipótese metabólica: ↑ cetogênese (↑ corpos cetônicos → substrato preferencial para miocárdio e rim em insuficiência).

Hipótese renal: TGF restaurado → ↓ hiperfiltração → ↓ progressão DRC.

GLP-1 Agonistas: Mecanismo e CVOTs

Fisiologia das Incretinas

GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1): Produzido por células L do íleo/cólon → ação insulinotrópica dependente de glicose (GSIS amplificada mas não causa hipoglicemia em normoglicemia); suprime glucagon; ↓ esvaziamento gástrico; age centralmente em saciedade. Degradado rapidamente por DPP-4 (t½ < 2 min endógeno).

GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide): Produzido por células K do duodeno/jejuno proximal → similar ao GLP-1 mas responsivo também a gordura + resiste menos bem a DPP-4.

Semaglutida: SUSTAIN, PIONEER e FLOW

Semaglutida SC (Ozempic® 0,5/1/2 mg semanal, Novo Nordisk): GLP-1 agonista de longa ação (t½ ~168h) — albumina-ligada + modificação lipofílica → resistente a DPP-4.

• SUSTAIN-6 (Marso SP et al., NEJM 2016, N=3.297 DM2 com DCV ou DRC): Semaglutida SC vs. placebo (2 anos): MACE HR 0,74 (P < 0,001 não-inferioridade; P = 0,02 superioridade); AVC não-fatal 39% redução (HR 0,61; P < 0,05)

Semaglutida oral (Rybelsus® 3/7/14 mg diário): Formulado com SNAC (agente de permeação) → absorção gástrica.

• PIONEER 6 (Husain M et al., NEJM 2019): MACE HR 0,79 (superioridade não atingida por poder estatístico; não-inferioridade demonstrada)

FLOW (Perkovic V et al., NEJM 2024, N=3.533 DM2 + DRC eGFR 24-75 + albuminúria): Semaglutida 1 mg SC vs. placebo: Desfecho renal primário (↓eGFR ≥50%/DRET/morte renal/CV): HR 0,76 (P < 0,001) — primeiro GLP-1 agonista com benefício renal primário demonstrado.

Liraglutida: LEADER

LEADER (Marso SP et al., NEJM 2016, N=9.340 DM2 de alto risco CV): Liraglutida 1,8 mg SC diária vs. placebo (3,8 anos):

• MACE: HR 0,87 (P < 0,001 não-inferioridade; P = 0,01 superioridade)
• Morte CV: HR 0,78 (P = 0,007)
• Morte por todas as causas: HR 0,85 (P = 0,02)

Liraglutida em obesidade (Saxenda® 3 mg): SCALE trials → ↓7,5% peso a 52 semanas.

Dulaglutida: REWIND

REWIND (Gerstein HC et al., Lancet 2019, N=9.901 DM2 com DCV ou fatores de risco, incluindo 69% sem DCV prévia): Dulaglutida 1,5 mg SC semanal vs. placebo (5,4 anos): MACE HR 0,88 (P = 0,026 superioridade) — único GLP-1 CVOT com benefício em DM2 sem DCV estabelecida (população de prevenção primária de alto risco).

Toxicidades GLP-1 RA

• Náusea/Vômito (mais comuns): 15-30% — relacionados ao ↓ esvaziamento gástrico; dose-dependentes; diminuem com tempo; titulação gradual
• Pancreatite: Risco teórico elevado (pâncreas exócrino tem GLP-1Rs) — pooled data não confirmam risco aumentado significativo vs. placebo
• Câncer de tireóide medular (C-cells): Risco em modelos animais (ratos) → contraindicado em NEM2/CMTF familiar; em humanos: sem aumento de risco até momento (estudos epidemiológicos em curso)

DPP-4 Inibidores: Mecanismo e CVOTs

Mecanismo

DPP-4 (Dipeptidyl Peptidase-4, CD26): Protease que degrada GLP-1 (e GIP, BNP, SDF-1α) → t½ GLP-1 de 2 min.

DPP-4 inibidores (gliptinas): Inibição competitiva/reversível → ↑ GLP-1 e GIP endógenos de 2-3× → ↑ GSIS moderada; supressão discreta de glucagon → HbA1c -0,5 a -0,8%; peso neutro; risco baixo de hipoglicemia.

• Sitagliptina (Januvia® 100 mg): TECOS (Green JB et al., NEJM 2015, N=14.671): MACE HR 1,00 — não-inferioridade confirmada, sem sinal de IC
• Saxagliptina (Onglyza® 2,5/5 mg): SAVOR-TIMI 53 (Scirica BM et al., NEJM 2013): MACE HR 1,00 mas ↑ hospitalização por IC HR 1,27 (P = 0,007) → aviso de IC
• Alogliptina (Nesina® 25 mg): EXAMINE (White WB et al., NEJM 2013): MACE HR 0,96 (não-inferioridade); sem excesso de IC
• Linagliptina (Tradjenta® 5 mg): CARMELINA/CAROLINA: Não-inferioridade; sem excesso de IC ou hipoglicemia (sem ajuste renal — útil em DRC)

Insulinas: Tipos, Análogos e Estratégias

Insulinas Basais

NPH (Protamina Neutral Hagedorn): Insulina humana + protamina → pico de ação em 4-10h, duração 12-18h → 2×/dia → hipoglicemia noturna mais comum.

Glargina U100 (Lantus®, Sanofi): Análogo de longa ação — ponto isoelétrico pH 4 → precipita SC → absorção lenta, ~24h sem pico pronunciado; HbA1c similar a NPH; menos hipoglicemia noturna.

Glargina U300 (Toujeo®): Volume SC reduzido → depósito mais compacto → absorção ainda mais lenta → duração >30h; menos variabilidade; menos hipoglicemia noturna vs. U100 (EDITION trials).

Degludeca (Tresiba®, Novo Nordisk): Análogo ultra-longa ação — forma multihexâmeros SC → t½ ~25h, duração >42h → 1×/dia, horário flexível; menos hipoglicemia vs. glargina U100 (SWITCH 1/2 trials); DEVOTE NEJM 2017: não-inferior a glargina em MACE (HR 0,91, P < 0,001 não-inferioridade).

Insulinas Rápidas e Ultra-Rápidas

Lispro (Humalog®, Lilly): Inversão Pro-Lys em B28-B29 → ↓ auto-associação em hexâmeros → absorção mais rápida (pico 30-90 min, duração 3-5h) → administrar imediatamente antes das refeições.

Aspart (NovoLog®/NovoRapid®): Pro → Asp em B28; similar a lispro; menor tendência a agregação.

Glulisina (Apidra®): Lys→Glu em B29 + Asn→Lys em B3; ainda mais rápida.

Fiasp/Faster-Aspart (Novo Nordisk): Aspart + niacinamida + L-arginina → absorção ainda mais acelerada → 50% ação antes de 30 min; útil para controle prandial imediato.

Terapia Combinada: Fases e Estratégia

Stepwise approach em DM2:

1. Modificações de estilo de vida + metformina (primeira linha — inibição de gliconeogênese hepática via AMPK + ↑ GLUT4; neutro/↓ peso; hipoglicemia rara)
2. + SGLT2i (especialmente se DCV estabelecida, IC ou DRC) OU + GLP-1 RA (especialmente se DCV estabelecida ou obesidade)
3. + DPP-4i (quando glicemia pós-prandial não controlada; peso neutro; seguro em idosos e DRC com dose ajustada)
4. Insulinização: NPH ou análogo basal → titulação por glicemia de jejum; prandial se HbA1c ainda elevada

Hipoglicemia e insulina: Principal risco → educação do paciente; sinais/sintomas (sudorese, tremor, palpitações — neurovegetativos; confusão, convulsão — neuroglicopênicos); tratamento: 15g carboidrato (3 tabletes de glicose, 150 ml de suco) → repetir 15 min se necessário.

Referências Científicas

1. Zinman B et al. (EMPA-REG OUTCOME — Empagliflozina). Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. *New England Journal of Medicine*. 2015;373(22):2117-2128. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720. PMID: 26378978
2. Marso SP et al. (LEADER — Liraglutida). Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. *New England Journal of Medicine*. 2016;375(4):311-322. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827. PMID: 27295427
3. Marso SP et al. (SUSTAIN-6 — Semaglutida). Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. *New England Journal of Medicine*. 2016;375(19):1834-1844. DOI: 10.1056/NEJMoa1607141. PMID: 27633186
4. Perkovic V et al. (FLOW — Semaglutida renal). Semaglutide and Kidney Outcomes in Obesity and Kidney Disease. *New England Journal of Medicine*. 2024;391(12):1063-1075. DOI: 10.1056/NEJMoa2400475. PMID: 38785209
5. Heerspink HJL et al. (DAPA-CKD — Dapagliflozina renal). Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. *New England Journal of Medicine*. 2020;383(15):1436-1446. DOI: 10.1056/NEJMoa2024816. PMID: 32970396
6. DiNardo CD et al. (DEVOTE — Degludeca vs. Glargina). Cardiovascular Safety of Insulin Degludec versus Insulin Glargine in Patients with Type 2 Diabetes on Intensified Glucose-Lowering Therapy. *New England Journal of Medicine*. 2017;377(8):723-732. DOI: 10.1056/NEJMoa1615692. PMID: 28679092
7. DeFronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. *Diabetes*. 2009;58(4):773-795. DOI: 10.2337/db09-9028. PMID: 19336687
8. Gerstein HC et al. (REWIND — Dulaglutida). Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND). *Lancet*. 2019;394(10193):121-130. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)31149-3. PMID: 31189511