Colesterol, HDL, LDL e Apoliproteínas: PCSK9, Inclisirana e a Nova Era dos Peptídeos Cardiovasculares

Lipoproteínas — Mais que Colesterol

Colesterol não circula livre no plasma (insolúvel em água) → transportado por lipoproteínas (partículas esféricas de lipídeos + proteínas):

Classificação das Lipoproteínas

| Partícula | Densidade | Lipídeo principal | Apolipoproteína | Origem | |---|---|---|---|---| | Quilomícrons | <0,95 g/mL | Triglicerídeos (TG) | ApoB-48, ApoE, ApoC | Intestino (pós-refeição) | | VLDL | 0,95-1,006 | TG | ApoB-100, ApoE, ApoC | Fígado | | IDL | 1,006-1,019 | TG/colesterol | ApoB-100, ApoE | Catabolismo de VLDL | | LDL | 1,019-1,063 | Colesterol (60%) | ApoB-100 | Catabolismo de IDL | | HDL | 1,063-1,210 | Fosfolipídeos | ApoA-I, ApoA-II | Intestino/fígado/periférico | | Lp(a) | 1,055-1,085 | Colesterol | ApoB-100+apo(a) | Fígado |

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Apolipoproteínas — As Proteínas que Definem as Lipoproteínas

ApoB-100 — A Âncora do LDL

ApoB-100 (4.536 aa; ~512 kDa; maior proteína monomérica humana conhecida):

• Presente em: VLDL, IDL, LDL (1 molécula de ApoB-100/partícula)
• Essencial: sem ApoB-100, não há exportação de VLDL do fígado
• Ligante para receptor de LDL (LDLR): domínio B de ApoB-100 → LDLR nos hepatócitos → endocitose do LDL → LDL removido da circulação
• ApoB total como biomarcador: cada partícula aterogênica (LDL, VLDL, IDL, Lp[a]) tem 1 ApoB → ApoB total = número de partículas aterogênicas; superior ao LDL-c em predição de risco

ApoA-I — O "Bom Colesterol" Personificado

ApoA-I (243 aa; ~28 kDa):

• Principal proteína do HDL
• Ativa LCAT (Lecithin-Cholesterol AcylTransferase) → esterifica colesterol livre → HDL acumula ésteres de colesterol (HDL matura)
• Liga-se ao receptor ABCA1 em macrófagos → efluxo de colesterol acumulado → transporte reverso de colesterol (remoção de colesterol de placas para o fígado)
• ApoA-I Milano (variante Arg173Cys): portadores naturais em val Limone (norte Itália) têm HDL-c muito baixo mas cardioprotegidos → evidência que funcionalidade de ApoA-I importa mais que quantidade

ApoE — O Modulador das VLDL

ApoE (299 aa; ~35 kDa; 3 isoformas: ε2, ε3, ε4):

• Presente em: quilomícrons, VLDL, IDL, HDL subsets
• Ligante para LDLR e LDLR-related protein (LRP) → remove remanescentes de quilomícrons e IDL
• APOE ε4: isoforma; variante mais fraca de clearing → TG e colesterol elevados → risco cardiovascular aumentado
• APOE ε4 e Alzheimer: ε4 é maior fator de risco genético para Alzheimer de início tardio (ApoE em cérebro → metabolismo de Aβ, lipídeos neurais, sinaptogênese)
• APOE ε2: clearing mais eficiente → TG baixo; mas em certas condições: hipertrigliceridemia tipo III (acúmulo de IDL)

PCSK9 — O Regulador Master do LDL

O Que É PCSK9?

PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin Type 9; 692 aa; serino protease):

• Secretada pelo fígado para o plasma
• Liga-se ao LDLR na superfície de hepatócitos → internalização do complexo LDLR-PCSK9
• Após internalização: PCSK9 impede reciclagem do LDLR → LDLR é degradado no lisossomo em vez de retornar à superfície
• Resultado: menos LDLR → menos remoção de LDL → LDL plasmático ↑

PCSK9 como alvo revolucionário:

• Descoberta em 2003 (Abifadel et al.): mutações gain-of-function em PCSK9 causam hipercolesterolemia familiar grave
• 2006: pessoas com mutações loss-of-function (PCSK9 inativo): LDL ~40% menor, 88% menos eventos cardiovasculares aos 15 anos (Cohen JC et al., *N Engl J Med* 2006)
• Prova de conceito natural: inibir PCSK9 = menos LDL = menos DCV

Anticorpos Anti-PCSK9

Alirocumabe (Praluent®; Sanofi/Regeneron; FDA 2015):

• IgG1 humano anti-PCSK9
• SC a cada 2 semanas (75 mg ou 150 mg)
• ODYSSEY OUTCOMES trial: em pacientes pós-SCA (síndrome coronariana aguda) + LDL elevado apesar de estatina → alirocumabe reduziu eventos cardiovasculares maiores -15% vs placebo (HR 0,85; p<0,0001)

Evolocumabe (Repatha®; Amgen; FDA 2015):

• IgG2 humano anti-PCSK9
• SC a cada 2 semanas (140 mg) ou mensalmente (420 mg)
• FOURIER trial: em pacientes com DCV estabelecida + estatina → evolocumabe: LDL reduzido 59%; MACE (Major Adverse Cardiovascular Events) -15% vs placebo (HR 0,85; p<0,001)

Redução de LDL com anti-PCSK9: ~60% adicionais em cima de estatina máxima.

Inclisirana — siRNA para PCSK9

Inclisirana (Leqvio®; Novartis; FDA 2021; EMA 2021):

• Small interfering RNA (siRNA) conjugado a N-acetilgalactosamina (GalNAc) → captação seletiva pelo fígado via receptor de asialoglicoproteína
• Silencia mRNA de PCSK9 no fígado → menos proteína PCSK9 sintetizada → mais LDLR na superfície → menos LDL
• Administração: SC apenas 2 vezes por ano (dose inicial, dose aos 3 meses, depois a cada 6 meses)
• Eficácia: ORION-9/10/11: redução de LDL-c ~50-52% sustentada; redução de eventos CVD em ORION-4 (aguardado)
• Vantagem: adesão (2×/ano vs diário); durabilidade de efeito; sem anticorpos anti-droga

BNP e NT-proBNP — Peptídeos do Coração

O Que São BNP e NT-proBNP?

BNP (Brain/B-type Natriuretic Peptide; 32 aa):

• Produzido pelos ventrículos (principalmente VE) em resposta a sobrecarga de volume e pressão
• Precursor: pró-BNP (108 aa) → clivado por corina e furina → BNP ativo (32 aa) + NT-proBNP (76 aa; biologicamente inativo)
• BNP ativa receptor NPR-A/NPR-B → cGMP → vasodilatação + natriurese + diurese + inibe SRAA + inibe aldosterona

Uso Clínico de BNP/NT-proBNP

Diagnóstico de insuficiência cardíaca:

• BNP >100 pg/mL ou NT-proBNP >300 pg/mL (ajustado por idade): diagnóstico de IC provável
• PRIDE trial: NT-proBNP na urgência para dispneia → AUC-ROC 0,94 para diferenciar IC de outras causas

Prognóstico em IC:

• NT-proBNP correlaciona com mortalidade em IC: >5000 pg/mL = alto risco
• Usado para titulação de terapia (objetivo: NT-proBNP cair >30% em 2 semanas → boa resposta)

Sacubitril/Valsartan (Entresto®) e BNP:

• Sacubitril inibe neprilisina (enzima que degrada BNP) → BNP acumula → mais cGMP → vasodilatação + natriurese
• NT-proBNP (não degradado por neprilisina) é o biomarcador correto em pacientes usando Entresto (não BNP que estará falsamente elevado)

Angiotensina II e Sistema SRAA

Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (peptídeos em cascata):

1. Angiotensinogênio (plasma; fígado) → renina (rins; queda de PA) → Angiotensina I (10 aa)
2. Ang I → ECA (Enzima Conversora de Angiotensina; pulmão) → Angiotensina II (8 aa; Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe)
3. Ang II → AT1R (vasoconstrição + aldosterona + retenção de Na/água) + AT2R (vasodilatação, antiproliferativo)
4. Ang II → ECA2 → Ang 1-7 → receptor Mas → vasodilatação, cardioproteção (eixo contrarregulador)

IECA (Inibidores de ECA): captopril, enalapril, ramipril → bloqueiam conversão Ang I → Ang II → vasodilatação + diurese BRA (Bloqueadores de receptor de Ang II): losartan, valsartan → bloqueiam AT1R diretamente

Bradiquinina e IECAs:

• ECA também degrada bradicinina (nonapeptídeo vasodilatador)
• IECAs inibem ECA → acúmulo de bradicinina → vasodilatação adicional + tosse seca (efeito colateral típico; bradicinina nas vias aéreas → prostanoides + SP → tosse)
• BRAs não afetam bradicinina → sem tosse

Colesterol, Peptídeos e Composição Corporal

Relação entre peptídeos anabólicos e colesterol:

• GH + IGF-1: diminuem LDL e colesterol total; aumentam HDL; efeito lipolítico
• Testosterona: reduz HDL (efeito negativo); reduz LDL e TG (efeito positivo); efeito neutro em homens com TRT fisiológica mas problemático em doses suprafisiológicas (anabolizantes)
• Estrogênio: aumenta HDL + reduz LDL + reduz Lp(a); explica menor risco cardiovascular em mulheres pré-menopausa vs homens

Referências Científicas

1. Abifadel M et al. (descoberta PCSK9; mutações gain-of-function; hipercolesterolemia familiar; gene identificado; prova conceito; PCSK9 como alvo terapêutico; original). *Nat Genet* 2003;34(2):154–156.
2. Schwartz GG et al. ODYSSEY OUTCOMES (alirocumabe pós-SCA; vs placebo; MACE -15%; LDL -55%; seguimento 2,8 anos; N=18.924; Sanofi/Regeneron). *N Engl J Med* 2018;378(22):2097–2107.
3. Sabatine MS et al. FOURIER (evolocumabe; DCV estabelecida + estatina; LDL -59%; MACE -15%; seguimento 2,2 anos; N=27.564; Amgen). *N Engl J Med* 2017;376(18):1713–1722.
4. Ray KK et al. ORION-10 (inclisirana siRNA GalNAc; PCSK9 mRNA silenciamento; LDL -52,3%; 2 doses/ano; 18 meses; DCV estabelecida; Novartis). *N Engl J Med* 2020;382(16):1507–1519.
5. Maisel AS et al. BREATHING Not Properly (BNP urgência dispneia; BNP >100 pg/mL IC; AUC 0,91; diagnóstico IC vs outras causas; Biosite). *N Engl J Med* 2002;347(3):161–167.
6. McMurray JJV et al. PARADIGM-HF (sacubitril/valsartan Entresto; neprilisina BNP; IC FE reduzida; NT-proBNP biomarcador correto; vs enalapril; mortalidade -20%; N=8.442). *N Engl J Med* 2014;371(11):993–1004.

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