## Síntese e Degradação de Nucleotídeos
### Purinas: Síntese De Novo
``` VISÃO GERAL NUCLEOTÍDEOS: PURINAS (Biciclos = Duplo Anel): Adenina (A) + Guanina (G) PIRIMIDINAS (Monociclo = Anel Simples): Citosina (C) + Timina (T) + Uracila (U) FUNÇÕES: DNA/RNA (Informação Genética) ATP/GTP/CTP (Energia + Síntese Proteica Ribossomo) Coenzimas: NAD+, FAD, CoA, SAM (Metilação) Segundos Mensageiros: cAMP, cGMP Ativação: UDP-Glicose (Glicogênese), CDP-Colina (Fosfolipídios)
SÍNTESE DE NOVO PURINAS (10 ETAPAS, CITOSSOL): PRECURSORES: PRPP (5-Fosforibosil-1-Pirofosfato) = "Coluna Vertebral" Da Ribose! (PRPP Sintase: Ribose-5-P + ATP → PRPP + AMP) Glutamina, Glicina, Aspartato, Formiato (Via THF!), CO₂
PASSO 1 (RATE-LIMITING = REGULATÓRIO!): PRPP Amidotransferase (= PRA): PRPP + Glutamina → 5-Fosforribosilamina INIBIÇÃO FEEDBACK: AMP + GMP (End-Products!) Inibem Alostericamente! = INIBE QUANDO PURINAS ABUNDAM = Lógica Metabólica
PASSOS 2-10: Adição Sequencial Grupos Nitrogenados (Via THF!): THF (Tetrahidrofolato) = NECESSÁRIO Para Transferir 1-Carbono! N5,N10-Metenil-THF + N10-Formil-THF = 2 Formiatos Doados Para Anel Purina! = POR ISSO METOTREXATO (↓THF) = ↓SÍNTESE PURINAS = ↓PROLIFERAÇÃO!
PRODUTO: IMP (Inosina Monofosfato) = PRECURSOR COMUM AMP+GMP! IMP → AMP (Via Adenilosuccinato + ATP, Aspartato) IMP → GMP (Via XMP, NAD+, Glutamina)
REGULAÇÃO SÍNTESE PURINAS: AMP Inibe: AMP Succinato (Ramo AMP) GMP Inibe: IMP Desidrogenase (Ramo GMP) AMP+GMP Inibem: PRPP Amidotransferase (Passo 1 = Principal) ATP Ativa: Conversão IMP → GMP (Gasta ATP Para Fazer GMP = Equilíbrio A/G!) GTP Ativa: Conversão IMP → AMP (Equilíbrio Cruzado!) ```
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## Via de Salvagem e Gota
``` VIA DE SALVAGEM PURINAS (= "RECICLAR" Em Vez de Novo): MAIS EFICIENTE ENERGETICAMENTE (= Apenas 1 PRPP por Reciclagem vs 10 Passos De Novo)
HGPRT (HIPOXANTINA-GUANINA FOSFORRIBOSIL TRANSFERASE): Hipoxantina + PRPP → IMP (Salva!) Guanina + PRPP → GMP (Salva!) = Principal Enzima Salvagem Purinas No Tecido (Especialmente CÉREBRO e ERITRÓCITOS)
APRT (ADENINA FOSFORRIBOSIL TRANSFERASE): Adenina + PRPP → AMP (Salva!)
LESCH-NYHAN (HGPRT DEFICIÊNCIA = X-LINKED!): Meninos (X-linked Recessivo!) SEM Salvagem Hipoxantina/Guanina → ↑↑ PRPP Disponível → ↑Síntese De Novo → ↑Ácido Úrico! MANIFESTAÇÕES: Hiperuricemia (Gota Grave Em INFÂNCIA!) Automutilação Compulsiva (Mordem Dedos, Lábios = NEUROLÓGICO!) = PATOGNOMÔNICO! Coreoatetose, Disartria, Deficiência Cognitiva TRATAMENTO: Alopurinol (↓Ácido Úrico) + Controle Neurológico (Benzodiazepínico, Física) NÃO Cura Neurológico (Mesmo Controlando Uricemia)!
DEGRADAÇÃO PURINAS → ÁCIDO ÚRICO: AMP → Adenosina (5'-Nucleotidase) → Hipoxantina (ADA = Adenosina Deaminase!) OU AMP → IMP (AMP Deaminase) → Inosina → Hipoxantina (PNP) GMP → Guanosina (5'-Nucleotidase) → Guanina (PNP) → Xantina (Guanase) HIPOXANTINA → XANTINA → ÁCIDO ÚRICO (XANTINA OXIDASE = XO!) Xantina Oxidase (XO) = ALVO TERAPÊUTICO GOTA! XO É Flavoenzima (FAD + Ferro-Enxofre) + Molibdênio (Cofator!) Mo-Dependente = DEFICIÊNCIA MOLIBDÊNIO → ↓XO → ↓Ácido Úrico + ↑Xantina+Hipoxantina
ÁCIDO ÚRICO: Humanos = FALTA URICASE (= Não Degradamos Urato Mais! Maioria Mamíferos Têm!) Uricase Converteria Urato → Alantoína (Solúvel!) = POR ISSO ANIMAIS Não Têm Gota! Rasburicase (= URICASE RECOMBINANTE): Para Síndrome Lise Tumoral! (= ↓Urato Rápido) Pegloticase = Uricase PEGilada Para Gota Refratária! ```
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## Gota e Tratamento
``` GOTA (ARTRITE MICROCRISTALINA POR MONOSSÓDIO URATO = MSU): EPIDEMIOLOGIA: 3.9% Adultos USA; Homens >> Mulheres (Pré-Menopausa); Pico 40-60 anos
FISIOPATOLOGIA: HIPERURICEMIA (> 6.8 mg/dL = Saturação Urato!) → CRISTAIS MSU Formam! CRISTAIS MSU → Fagocitados Por Neutrófilos+Macrófagos No Líquido Sinovial → Ativação NLRP3 Inflamasoma (Cristais = PAMP-Like Ativadores = Lisossomo Rompe!) → Caspase-1 → ↑↑ IL-1β! + IL-18 + Piroptose → Arthrite AGUDA FULMINANTE (Dor Insuportável Em Horas!)
FATORES PRECIPITANTES: Dieta Rica Em Purinas (Carne Vermelha, Vísceras, Frutos Do Mar) ÁLCOOL (↑Lactato → Compete Com Urato Na Excreção Renal! + AMP Catabolismo) Frutose (Frutose → F-1-P → AMP → Hipoxantina → Urato!) = Refrigerantes! Medicamentos: DIURÉTICOS TIAZÍDICOS+Furosemida! (↓Excreção Renal Urato) Ciclosporina, Aspiirna Baixa Dose (Bloqueia Secreção Renal Urato) Trauma, Cirurgia, Desidratação, Infecção
CLÍNICA: CRISE AGUDA: Início Súbito (Madrugada!) = Articulação QUENTE+VERMELHA+INCHADA+DOLOROSA! 1ª METATARSOFALANGIANA (PODAGRA = 50%! = PATOGNOMÔNICO!) Bursa, Joelho, Tornozelo, Pulso (Outras) CRISE RESOLVE: 7-10 Dias SEM Tratamento! GOTA CRÔNICA TOFÁCEA: Tofos (Depósitos Urato = Nódulos Firmes Em Orelha, Cotovelo) Artrite Crônica + Erosões Ósseas ("Punched-Out" RX!) Nefrolitíase Úrica (10%)
DIAGNÓSTICO: ASPECTO LÍQUIDO SINOVIAL: Opaco (Inflamatório > 2000 Leucócitos) MICROSCOPIA POLARIZADA (PADRÃO OURO!): CRISTAIS AGULHA = MSU = BIRREFRINGÊNCIA NEGATIVA (Amarelo Paralelo = GOTA!) PIROFOSFATO (CPPD = Pseudogota) = Birrefringência POSITIVA (Azul Paralelo!) Uricemia: Pode Estar NORMAL Durante Crise! (↓Aguda = Migrou Para Tecido) Uricosúria 24h, Radiografia (Erosões Crônicas)
TRATAMENTO GOTA: CRISE AGUDA (Fase Anti-Inflamatória): COLCHICINA (Colchicine = INIBE MIGRAÇÃO NEUTRÓFILO!): MECANISMO: Liga Tubulina Dímero (β-Tubulina!) → ↓Polimerização → ↓Microtúbulos → Neutrófilos NÃO CONSEGUEM MIGRAR Para Articulação! (Motilidade ↓) → ↓Fagocitose Cristais MSU → ↓IL-1β DOSE: 1.2mg → 0.6mg 1h Depois (Max 1.8mg Primeira Hora Para Crise) EAs: DIARREIA (Dose-Dependente!) + Náusea, Miopatia (Longo Prazo Raro) INTERAÇÕES: CYP3A4+P-gp (Colchicina Substrato!) = Claritromicina+Ciclosporina = ↑↑ Tox! NAPROXENO OU INDOMETACINA (AINEs = Alternativa Se SEM CI) CORTICOIDE: Prednisona 30-40mg × 3-5d (Se AINE+Colchicina Contraindicados = Ex: IRC+GI)
PREVENÇÃO (URATO-REDUÇÃO): ALVO: Uricemia < 6 mg/dL (Sublimiar = Redissolve Cristais Com Tempo!) ALOPURINOL (= XO Inibidor! = Profármaco → Oxipurinol): Inibe Xantina Oxidase → ↓Conversão Hipoxantina→Xantina→Urato DOSE: Começar 100mg/dia → ↑100mg/Q2-4W (Máx 800mg) TITULAR: Baseado Em TFG (↓GFR = ↓Dose → ↓Risco Toxicidade) EAs: RUSH (5-10%!) = Suspender; GRAVE = TEN/SJS (HLA-B*5801 Asiáticos = TESTE ANTES!) Toxicidade Renal Em Overdose FEBUXOSTATE (Uloric = XO Inibidor = NÃO PURINA = MAIS SELETIVO): Não Inibe Outras Enzimas Mo-Dependentes (Aldéido Oxidase, etc.) Eficaz Mesmo Em Insuficiência Renal Moderada! FEBUXOSTAT CARES (CV Safety): ↑Morte CV vs Allopurinol (FDA Black Box 2019!) RESERVAR: Intolerância/Falha Alopurinol PROBENECIDA (URICOSÚRICO = ↑Excreção Renal Urato): Inibe URAT1 (Reabsorção Urato Tubular) → ↑Uricosúria CONTRAINDICADO: Nefrolitíase Úrica! (↑Urato Na Urina = ↑Pedras!) ↑Fluidos Para Evitar Cristalúria RASBURICASE (Uricase Recombinante): SOMENTE Síndrome Lise Tumoral! (↓Urato Rápido Agudo) CONTRAINDICADO G6PD! (Produz H₂O₂ = Hemólise) PEGLOTICASE: Gota Severa Refratária Tofácea (SC Q2W; NAbs Em 40%!) CANAKIMUMABE (Anti-IL-1β): Gota Aguda Refratária (Bloqueia Final Caminho IL-1β!)
SÍNDROME LISE TUMORAL (SLT): Destruição Rápida Células Tumorais (Quimio Indução) → ↑Purina Liberação → ↑Urato! CLÍNICA 4 "H+1U": Hiperuricemia + Hipercalemia + Hiperfosfatemia + Hipocalcemia + URICOSÚRIA TRATAMENTO: Hidratação + Rasburicase (= ↓Urato Rápido!) + Alopurinol (Profilaxia) Monitorar ECG (Hipercalemia!) ```
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## Pirimidinas e Doenças Relacionadas
``` SÍNTESE DE NOVO PIRIMIDINAS (CITOSSOL ENTÃO MITOCÔNDRIA): PASSO 1-3 (CITOSSOL = CPS-II, ATCase, DHOase = ENZIMA TRIFUNCIONAL "CAD"): CPS-II (Carbamoil Fosfato Sintase II = CITOSSÓLICA! Usa GLUTAMINA!) Forma Carbamoil Fosfato (CP) CP + Aspartato → Carbamoil Aspartato (ATCase) → DHO (Diidro-Orotato) PASSO 4 (MITOCÔNDRIA!): DHO → Orotato (DHODH = Complexo II Ligado! FAD-Dependente = CTE!) = LEFLUNOMIDA INIBE DHODH! (↓Pirimidinas Em Linfócitos = ↑Divisão Celular Suprimida) PASSO 5-6 (CITOSSOL NOVAMENTE): Orotato + PRPP → OMP (Orotidina-5'-Monofosfato) OMP → UMP (Decarboxilação = UMPS = UMP Sintase) UMP → UTP → CTP (CTP Sintase + Glutamina) UMP → TMP (Timidilato Sintase = TS + MTHF = Metileno-THF!) MTX INIBE: DHFR (↓THF → ↓MTHF) = ↓TS = ↓TMP = ↓DNA SÍNTESE! 5-FU INIBE: TS DIRETAMENTE! (5-FUDR-Fosfato = Substrato Suicida de TS)
OROTIC ACIDURIA (Deficiência UMP Sintase): AR; ↑Orotato Urina + Megaloblástica Anemia (↓Pirimidinas → ↓DNA → ↓Divisão Eritroide) TRATAMENTO: Uridina Oral (Bypassa Defeito) → ↓Orotato
ADA SCID (ADENOSINA DEAMINASE DEFICIENCY): ADA = Converte Adenosina → Inosina (Deaminase) FALTA ADA → ↑Adenosina → Convertido Para dATP (Deoxiadenosina Trifosfato) dATP ACUMULA Em LINFÓCITOS (Especialmente Imaturos T+B)! dATP → INIBE Ribonucleotídeo Redutase (INIBE RnR = ↓DNTP Via → ↓DNA) → APOPTOSE LINFÓCITOS (T+B+NK) = SCID (GRAVE = BOLHA DO BOI!) TRATAMENTO: PEG-ADA (Pegadamase = ADA PEGilada = 1ª Terapia Enzimática SCID) Transplante (= Cura) Terapia Gênica ADA (Aprovada EU 2016 = Strimvelis!) ```
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## Referências
1. Terkeltaub R. "Gout." *N Engl J Med.* 2003;349(17):1647–1655. 2. Martinon F, et al. "Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome." *Nature.* 2006;440(7081):237–241. 3. Emmerson BT. "The management of gout." *N Engl J Med.* 1996;334(7):445–451. 4. Murray MF. "Niacin as a potential AIDS preventive factor." *Med Hypotheses.* 2003;60(6):718–721. 5. Hershfield MS. "Adenosine deaminase deficiency: clinical expression, molecular basis, and therapy." *Semin Hematol.* 1998;35(4):291–298.