## Fisiopatologia da Gota e Hiperuricemia
``` GOTA (= ARTROPATIA INFLAMATÓRIA MICROCRISTALINA!): EPIDEMIOLOGIA: 3-4% Adultos; Homens >> Mulheres (Pré-Menopausa Estrogênio ↑AU Excreção!); ↑Prevalência: Obesidade + DM + HAS + IRC + Ciclosporina + Diuréticos Tiazídicos!
ÁCIDO ÚRICO (AU = PRODUTO FINAL PURINA HUMANOS!): SÍNTESE PURINAS: VIA SÍNTESE NOVO: PRPP (Fosforibosil Pirofosfato!) → Enzimas → IMP → AMP/GMP → Hipoxantina/Xantina VIA SALVAGEM (= Recicla Bases!): HPRT (Hipoxantina-Guanina Fosforibosiltransf.!) → Recicla Hipoxant. → IMP XANTINA OXIDASE (XO!): Hipoxantina → XANTINA → ÁCIDO ÚRICO! (= ALVO ALOPURINOL/FEBUXOSTATE!) SOLUBILIDADE: Limite Solubilidade = 6.8 mg/dL Em Plasma 37°C! HIPERURICEMIA: > 6.8 mg/dL (Homens) OU > 6 mg/dL (Mulheres Pré-Meno!) = SUPERSATURAÇÃO! ARTICUL. PERIFÉRICA (Temp < 37°C!) = PRECIPITAÇÃO UMS! = CRISTAIS!
CAUSAS HIPERURICEMIA: SUBEXCREÇÃO RENAL (= 90% CASOS!): Normal: 70% AU Filtrado Reabsorvido Por URAT1 (= SLC22A12 = Transportador Renal!) + OAT4! ↓Excreção: Tiazídicos (↑URAT1!) + Ciclosporina + Tacrolimo + AAS Baixa Dose + Acidose! IRC (↓TFG = ↓Filtração!) + Desidratação! URAT1 (SLC22A12): Variantes Polimórficas Comuns = Retenção AU! SUPERPRODUÇÃO (= 10% CASOS!): SÍNDROME LESCH-NYHAN (= DEFICIÊNCIA HPRT!): X-Linked! Au ↑↑↑ + Automutilação + Coreoatetose! Raro! GPFD (Glicose-6-Fosfatase) DEFICIÊNCIA (Von Gierke): Glicogênio Acumula → PRPP ↑ → ↑AU! DIETA: Purinas (Frutos Mar/Vísceras/Carne Vermelha!) + FRUTOSE (→ ↑AMP → ↑AU!) ÁLCOOL: ETANOL → Acetato → ↑NADH → ↑Lactato (↓AU Excreção!) + PURINAS CERVEJA! NEOPLASIAS (Lise Tumoral! = ↑AU Pós-QT!)
PATOGÊNESE CRISE AGUDA: CRISTAIS UMS → ENGLOBADOS NEUTRÓFILOS (FAGOCITOSE!) → INFLAMASOMA NLRP3 ATIVADO (= Caspase-1!) → ↑IL-1β!!! → IL-1β → Vasodilatação + Edema + Recrutamento + MAIS NEUTRÓFILOS → FEEDBACK! + MSU Ativa TLR2/4 (= Resposta Inata Adicional!) + Complemento (C5a = Quimiotático!) IL-1β = CENTRAL NA GOTA! (= ALVO: Canakinumabe Anti-IL-1β = GOTA REFRATÁRIA!)
FORMAS CLÍNICAS GOTA: FASE 1 - HIPERURICEMIA ASSINTOMÁTICA (= Maioria Permanece Aqui! Apenas Monitorar!) FASE 2 - ARTRITE AGUDA GOTOSA (= CRISE AGUDA!): PODAGRA (= 70%! = MTP1 - HÁLUX = 1ºDedão Pé!) = CLÁSSICO! Tornozelo, Joelho, Tarso (Também Frequente!) APARECIMENTO: NOTURNO/Madrugada! Pico 12-24H! SINTOMAS: Dor EXCRUCIANTE! + Edema Intenso + Calor + Rubor + Limitação Extrema! RESOLUÇÃO ESPONTÂNEA: 3-14 Dias (Sem Tratamento = Gagueja!) FASE 3 - INTERCRÍTICA (= ENTRE CRISES = Assintomático MAS Cristais Na Articul.!): ↑Frequência Crises (Sem Profilaxia!) = Intervalos Encurtam FASE 4 - GOTA CRÔNICA TOFOSA: TOFO GOTOSO (= DEPÓSITO CRISTALINO PALPÁVEL!) = Hélix Orelha! Cotovelo! Tendão Aquileu! Articulações Múltiplas! Erosões Ósseas! Artropatia Gotosa Crônica Destrutiva! NEFROPATIA GOTOSA: NEFROLITÍASE (= Cálculos AU = 10-25%!): Radiolúcido (≠ Oxalato Cálcio = Radiopaco!) NEFROPATIA CRÔNICA: Depósito Intersticial Cristais AU! NEFROPATIA AGUDA (Lise Tumoral!): Precipitação Tubular Maciça!
DIAGNÓSTICO GOTA: CRISTALOSCOPIA (= PADRÃO-OURO!): Líquido Sinovial → Microscopia Luz Polarizada! CRISTAIS AGULHA! + BIRREFRINGÊNCIA NEGATIVA (= Amarelos Paralelo Eixo = Azuis Perpendicuar!) INTRACELULARES (Dentro Neutrófilos!) + Extracelulares LÍQUIDO SINOVIAL: Inflamatório (WBC > 2.000 + PMN Predomina! 50-70%) ÁCIDO ÚRICO SÉRICO: Pode Estar NORMAL Durante Crise Aguda! (= Redistribuição Cristais!) IMAGEM: RX (= Erosões "Toca De Rato" Com Margem Esclerótica Saliente!) USG (= Duplo Contorno Da Cartilagem = UMS Na Superfície!) + Aggregates Hiperecogênicos! DECT (Dual Energy CT!): Cores UMS Verde/Azul = Melhor Para Tofos! ```
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## Tratamento da Gota
``` TRATAMENTO CRISE AGUDA (= META = ANTI-INFLAMATÓRIO MÁXIMO!): INÍCIO EM < 24H (Ideal < 12H Do Início!) = Mais Eficaz! COLCHICINA (= 1ª ESCOLHA SE SEM CONTRAINDICAÇÃO!): MECANISMO: Liga Tubulina-β3 → ↓Polimerização Microtúbulo → ↓Migração Neutrófilos! TAMBÉM: ↓Inflamasoma NLRP3 (↓IL-1β!) + ↓NADPH Oxidase DOSE: COLCHICINA 0.5mg (OU 0.6mg) 2-3×/DIA × 3-5 DIAS! REGIME BAIXO-DOSE (AGREE TRIAL): 1.2mg + 0.6mg 1H Depois = Tão Eficaz Que Alta Dose COM MENOS DIARREIA! CONTRAINDICAÇÃO: IRC Grave (Nefrotóxico!) + CYP3A4/P-gp Inibidores (↑Níveis = Toxicidade!) ADVERSO: DIARREIA (= Principal! = Dose-Dep.!) + Náusea + Miopatia (Longa Duração + Estatina!) AINE (= ALTERNATIVA COLCHICINA!): INDOMETACINA (= Anti-GOT Clássico = 50mg TID × 5-7D!) OU NAPROXENO OU IBUPROFENO! CONTRAINDICAÇÃO: IRC + Anticoagulação + IAM Recente + Úlcera PU! MAIS RÁPIDO Que Colchicina Leve/Moderate! CORTICOIDE (= SE CONTRAINDICAÇÃO AMBOS!): PREDNISONA 30-50mg/dia VO × 5-7D → Desmame Gradual! METILPREDNISOLONA IV (Hospitalizado!) INTRA-ARTICULAR (IA!): Triancinolona 40mg = Ideal Monoarticular Acessível! ANTI-IL-1β (= GOTA REFRATÁRIA OU CONTRAINDICAÇÃO TUDO!): CANAKINUMABE (ILARIS = Anti-IL-1β SC!): 150mg SC = 1 Dose = Crise Tratada! CARO + Imunossupressão (Infecções!) = USO RESTRITO!
INICIAR TERAPIA HIPOURICEMIANTE (ULT = URATE LOWERING THERAPY): INDICAÇÃO ULT: ≥ 2 CRISES/ANO! OU ≥ 1 Crise + IRC Estágio 2+ OU Tofos OU Litíase AU! OU Terapia Imunossup.! INICIO: NÃO DURANTE CRISE AGUDA (Mudança AU → Precipita NOVA Crise!) = Aguardar 2-4 Sem! PROFILAXIA DURANTE INÍCIO ULT: COLCHICINA 0.5mg/dia × 6 MESES!!! (Reduz Crises De Mobilização!) META AU: < 6 MG/dL TODOS! (= Abaixo Saturação = Dissolve Cristais!); < 5mg/dL SE TOFOS!
ALOPURINOL (= 1ª LINHA HIPOURICEMIANTE!): MECANISMO: Análogo Hipoxantina! Liga XANTINA OXIDASE (XO!) → INIBE COMPETITIVAMENTE! OXIPURINOL (= Metab. Ativo!) Liga XO Longa Duração = INIBIÇÃO! ↓Hipoxantina→Xantina→Ácido Úrico! DOSE: INÍCIO 100mg/DIA → TITULAR Mensalmente (+100mg) → META AU < 6! DOSE USUAL: 300-600mg/dia (Máx 800mg/dia!) AJUSTE IR!!! (TFG 30-60 = 100-200mg; TFG 15-30 = 50-100mg; TFG < 15 = 50mg!) ADVERSO GRAVE = HLA-B*5801 = SÍNDROME STEVEN-JOHNSON (SJS!) / DRESS!!!!: SCREENING HLA-B*5801 OBRIGATÓRIO Em: Asiáticos (Chineses, Coreanos, Tailandeses!) + Afroamerics! RISCO: 1-2% SE HLA-B*5801+ = NÃO USAR = USAR FEBUXOSTATE! INTERAÇÃO: AZATIOPRINA/6-MERCAPTOPURINA (Metabolismo Por XO = Acumulam Com Alopurinol = TOXICIDADE!) = CONTRAINDICADO COMBINAÇÃO! (OU ↓DOSE 75%)
FEBUXOSTATE (ULORIC = 40-80mg VO QD!): XO SELETIVO NÃO-PURÍNICO! = Não Liga Outras Enzimas NADPH! EFICÁCIA: CONFIRMS TRIAL: FEBUXOSTATE 80mg > ALOPURINOL 300mg (AU < 6: 53% vs 21%)! VANTAGEM: Sem Ajuste IR Leve-Moderado! Sem Interação Azatioprina! ADVERTÊNCIA FDA 2019: ↑Eventos Cardiovasculares (IAM, AVC) vs Alopurinol (CARES TRIAL!) = PRECAUÇÃO Em DCV ESTABELECIDA! = 2ª Linha Após Alopurinol!
URICOSÚRICOS (= ↑EXCREÇÃO RENAL AU!): PROBENECIDA (= INIBIDOR URAT1!): 1-2g/dia = ↑AU Excreção → ↓AU Sérico! Contraindicação: IRC (Ineficaz TFG < 30!) + Litíase AU! + Hiperuricosúria! LOSARTANA (BRA!) = ↓URAT1 = Efeito Uricosúrico Leve + Anti-HAS! (= Único BRA com esse efeito!) BENZBROMARONA: Poderoso Uricosúrico (Off-Label Brasil!) = Potencialmente Hepatotóxico!
PEGLOTICASE (KRYSTEXXA = URICASE PEGILADA = GOTA REFRATÁRIA!): URICASE = Enzima Que Degrada AU → Alantoína (= Mais Solúvel!) = HUMANOS NÃO TÊM URICASE! (= Evolução: Mutação Uricase Promotor Em Hominídeos = ↑AU = Benefício Antioxidante?) DOSE: 8mg IV Q2W! INDICAÇÃO: GOTA TOFOSA GRAVE Refratária Outros Agentes! LIMITAÇÃO: Anticorpos Neutralizantes (38%!) = Perda Eficácia + Anafilaxia! CO-ADMINISTRAÇÃO MTX 15mg/Sem = REDUCE-1 TRIAL: ↓Anticorpos = ↑Resposta Durável (79% vs 40%!) ```
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## Referências
1. Dalbeth N, Choi HK, Joosten LAB, et al. "Gout." *Nat Rev Dis Primers.* 2019;5(1):69. 2. Sundy JS, et al. "Efficacy and tolerability of pegloticase for the treatment of chronic gout in patients refractory to conventional treatment (GOUT-1 and GOUT-2)." *JAMA.* 2011;306(7):711–720. 3. Becker MA, et al. "Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout (CONFIRMS)." *N Engl J Med.* 2005;353(23):2450–2461. 4. Terkeltaub RA, et al. "High versus low dosing of oral colchicine for early acute gout flare (AGREE)." *Arthritis Rheum.* 2010;62(4):1060–1068. 5. White WB, et al. "Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout (CARES)." *N Engl J Med.* 2018;378(13):1200–1210.