BDNF, TrkB, NGF e Neurotrofinas: Neuroplasticidade, Neuroprotecção, Sinaptogênese e BDNF no Exercício

A Família das Neurotrofinas

Estrutura e Classificação

Neurotrofinas:

• Família de fatores de crescimento especializados no SN (Sistema Nervoso)
• Estrutura: homodímero; cada monômero ~13 kDa; motivo "cystine knot" (nó de cisteína com 3 pontes dissulfeto + estrutura de grampos β)
• Pré-pró-neurotrofina → pró-neurotrofina → neurotrofina madura (clivagem por Furin/pro-convertases intracelulares + plasmina/MMP extracelulares)

Membros humanos:

• NGF (Nerve Growth Factor): 120 aa; TrkA; SN simpático + sensorial + colinérgico basal
• BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor): 119 aa; TrkB; ubíquo no SNC (hipocampo > córtex > cerebelo)
• NT-3 (Neurotrophin-3): 119 aa; TrkC (principal) + TrkA/B (menor afinidade); sinal sensorial proprioceptivo
• NT-4/5 (Neurotrophin-4): 130 aa; TrkB; funções sobrepostas com BDNF

Receptores de neurotrofinas:

• Receptores Trk (Tropomyosin Receptor Kinase): receptores de alta afinidade, tirosina quinase

- TrkA: NGF (principal); NT-3 (menor afinidade) - TrkB: BDNF (principal); NT-4/5; NT-3 (menor afinidade) - TrkC: NT-3 (principal)

• p75NTR (p75 Neurotrophin Receptor): receptor de baixa afinidade, liga todas as neurotrofinas + pro-neurotrofinas

- p75NTR + proNGF/proBDNF → apoptose neuronal (via JNK, TRAF6, NF-κB) - p75NTR + neurotrofina madura: pode modular TrkA/B positivamente

Pro-BDNF vs. BDNF Maduro

Dicotomia crítica:

• Pro-BDNF (32 kDa) → p75NTR → apoptose + inibição de plasticidade sináptica + LTD (Long-Term Depression)
• BDNF maduro (mBDNF, 14 kDa) → TrkB → sobrevida + LTP (Long-Term Potentiation) + diferenciação

Clivagem de pro-BDNF:

• Intracelular: Furin/PC1 → BDNF maduro dentro da célula → liberação direta de mBDNF
• Extracelular: pro-BDNF secretado + plasmina (via t-PA) ou MMP-7 → mBDNF → TrkB

Importância temporal:

• Desenvolvimento: mais pro-BDNF → podas neurais (apoptose) → seleção de neurônios úteis
• Adulto: mais mBDNF → manutenção + plasticidade
• Isquemia/lesão aguda: pro-BDNF pode dominar → mais apoptose → dano adicional

BDNF e Sinalização TrkB

Estrutura e Ativação de TrkB

TrkB:

• RTK (Receptor Tirosina Quinase) com domínio LRR + Ig-like extracelular + transmembrana + domínio TK intracelular
• Duas isoformas principais:

- TrkB full-length (TrkB-FL): funcional completo com domínio TK ativo - TrkB truncado (TrkB-T1 e T2): sem domínio TK → não sinaliza via TK; podem sequestrar BDNF ou sinalizar via via proteínas diferentes

Ativação:

• BDNF → liga domínio Ig-like de 2 TrkBs → dimerização → trans-autofosforilação em Tyr490, Tyr785, Tyr515 → ativação TK

Cascatas downstream do TrkB:

1. PI3K/Akt/mTOR (sobrevida):

• Tyr490 → IRS-1/Shc → PI3K → PIP3 → PDK1 → Akt → mTOR → síntese proteica
• Akt → inibe Bad (pro-apoptótico) + inibe GSK-3β → sobrevida
• Akt → FOXO → menos apoptose
• mTOR → mais ribossomais → mais síntese de proteínas sinápticas → plasticidade

2. MAPK/ERK (diferenciação e plasticidade):

• Tyr490 → Grb2/SOS → Ras → Raf → MEK → ERK1/2 → CREB (fosforila) → expressão BDNF (loop autócrino) + c-Fos → diferenciação + neuroplasticidade

3. PLCγ (plasticidade sináptica/LTP):

• Tyr785 → PLCγ → PIP2 → IP3 + DAG
• IP3 → Ca²⁺ do ER → PKC e CaMKII → LTP (Long-Term Potentiation)
• CaMKII: fundamental para plasticidade sináptica; fosforila receptor AMPA → mais condutância → LTP

BDNF no Exercício e Cognição

Exercício Aeróbico como Indutor de BDNF

Mecanismo de exercício → BDNF:

1. Exercício aeróbico → células musculares → liberam FNDC5/irisina + PGC-1α
2. PGC-1α em músculo → FNDC5 → irisina → vai ao cérebro
3. Irisina → células gliais + neurônios → induz BDNF hipocampal
4. Lactato (metabolito do exercício): cruza BHE → estimula síntese de BDNF (SIRT1 dependente)
5. Fluxo sanguíneo cerebral aumentado no exercício → mais oxigenação → fatores neurotróficos
6. IGF-1 de músculo exercitado → também estimula BDNF

Evidências em humanos:

• 12 semanas de aeróbica → BDNF sérico +30–40% + melhora de memória espacial (estudo Erickson KI, PNAS 2011)
• Caminhada 3× semana: BDNF maior + hipocampo com menos atrofia em idosos
• Maratonistas: BDNF sérico muito elevado vs. sedentários
• BDNF sérico como biomarker: controverso (reflete periférico — plaquetas; pode não refletir central)

Exercício vs. antidepressivos:

• Meta-análise: exercício equivalente a fluoxetina para depressão leve-moderada (melhora de sintomas similares)
• Mecanismo: exercício → BDNF hipocampal → neurogenese no giro denteado → melhora de humor

BDNF na Depressão e Alzheimer

BDNF e depressão:

• BDNF sérico: reduzido em pacientes deprimidos vs. controles
• Hipótese neurotrófica da depressão: estresse crônico → cortisol → reduz BDNF hipocampal → menos neuroplasticidade → depressão
• Antidepressivos (SSRI, IRSN): aumentam BDNF (secundariamente a serotonina) → explicaria latência de 2–4 semanas para ação
• Eletroconvulsoterapia (ECT): potente indutora de BDNF → efeito imediato na depressão grave

BDNF em Alzheimer:

• BDNF reduzido no hipocampo e córtex de pacientes com DA
• Déficit colinérgico em DA: neurônios colinérgicos basais (CBS) dependem de NGF-TrkA para sobrevida → menos NGF → menos neurônios colinérgicos → piora cognitiva
• Terapias NGF em DA: NGF encapsulado (gene terapia): em trials fase 1/2 → segurança demonstrada, eficácia inconclusiva
• TrkB agonistas pequenas moléculas: em desenvolvimento (permeiam BHE melhor que proteínas)

NGF: O Pioneiro

Neurônios Dependentes de NGF

NGF + TrkA:

• Neurônios simpáticos (pós-ganglionares): dependem de NGF para sobrevida e maturação
• Neurônios sensoriais de pequeno diâmetro (DRG — Dorsal Root Ganglia): TrkA + p75NTR
• Núcleos colinérgicos do prosencéfalo basal: CBF (Cholinergic Basal Forebrain) — nucleus basalis, septum

Desenvolvimento:

• Target-derived NGF: neurônio cresce em direção ao órgão alvo → se chega e acha NGF → sobrevive; se não → apoptose por falta de NGF-TrkA
• Teoria neurotrófica: NGF como fator de sobrevida competitivo → seleção de neurônios "bem-conectados"

NGF e dor:

• TrkA em nociceptores → sensibiliza TRPV1 + NaV1.8 → hiperalgesia
• NGF elevado em inflamação (artrite, OA) → dor
• Anti-NGF (tanezumabe): eficaz em OA mas risco RPOA (osteonecrose rapidamente progressiva)

NT-3, NT-4 e Aplicações Terapêuticas

NT-3 e propriocepção:

• NT-3 + TrkC: neurônios proprioceptivos (Ia e Ib aferentes musculares) → essenciais para reflexo miotático e coordenação
• NT-3 KO: ataxia profunda + incoordenação motora em camundongos

NT-4/5:

• Similar ao BDNF (TrkB); menos estudada; importante para neurônios motores + sensoriais

Aplicações terapêuticas das neurotrofinas:

• Desafio: proteínas grandes, não cruzam BHE facilmente
• Abordagens:

1. Agonistas de TrkB/TrkA pequenos (ativam receptor sem a proteína) 2. Gene terapia: AAV (adeno-associated virus) + BDNF/NGF → injeção intracraniana 3. Miméticos de neurotrofina (low-molecular weight) 4. Inibidores de p75NTR → menos apoptose sem precisar de BDNF

Referências

1. Chao MV. "Neurotrophins and their receptors: a convergence point for many signalling pathways." *Nat Rev Neurosci*. 2003;4(4):299-309. DOI: 10.1038/nrn1078

1. Huang EJ, Reichardt LF. "Neurotrophins: roles in neuronal development and function." *Annu Rev Neurosci*. 2001;24:677-736. DOI: 10.1146/annurev.neuro.24.1.677

1. Erickson KI, et al. "Exercise training increases size of hippocampus and improves memory." *Proc Natl Acad Sci USA*. 2011;108(7):3017-22. DOI: 10.1073/pnas.1015950108

1. Bhanu Bhanu SN, et al. "BDNF and the diseased nervous system: a delicate balance between adaptive and pathological processes of gene expression." *J Neurochem*. 2005;93(6):1344-55. DOI: 10.1111/j.1471-4159.2005.03146.x

1. Duman RS, Monteggia LM. "A neurotrophic model for stress-related mood disorders." *Biol Psychiatry*. 2006;59(12):1116-27. DOI: 10.1016/j.biopsych.2006.02.013

1. Lee FS, Kim AH, Chao MV. "Altered responsiveness to extracellular signals after fusion of cells with different cell types." *Cell*. 2001;105(6):795-806. DOI: 10.1016/S0092-8674(01)00391-2

1. Bhatt DL, et al. "Tanezumab reduced pain and improved function in patients with knee and hip osteoarthritis." *J Pain*. 2020;21(7-8):790-806. DOI: 10.1016/j.jpain.2019.11.003

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