Apelina: Um Hormônio Cardiovascular Descoberto por Acaso
Em 1998, pesquisadores identificaram o ligante endógeno para um receptor órfão chamado APJ (Angiotensin Receptor-Like 1) — esse ligante foi chamado de apelina (do gene APLN):
- A apelina é produzida como prepro-apelina de 77 aminoácidos (APLN 77)
- Clivagem por proteases → múltiplas isoformas biologicamente ativas:
- Apelina-17: Mais potente cardiovascularmente - Apelina-13: Mais abundante no plasma humano - Apelina-36: Forma longa, mais abundante em alguns tecidos - [Pyr1]Apelina-13: Forma com piroglutamato na posição 1 — mais estável à degradação
Distribuição de expressão:
- Coração: Muito alta (especialmente células endoteliais coronárias + cardiomiócitos)
- Pulmão: Alta (células endoteliais pulmonares)
- Cérebro: PVN, SON, hipocampo (muito relevante)
- Adipócito: Expressão aumentada em obesidade (adipocina)
- Rim: Expressão tubular
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O Receptor APJ: Família das GPCRs Classe A
O APJ (APLNR) é um receptor acoplado à proteína G com homologia de ~31% com o receptor AT1 de angiotensina II:
Sinalização APJ
- Gi (principal via): Apelina → APJ → Gαi → ↓AMPc → menos PKA → vasodilatação NO-independente
- Gβγ → PI3K → AKT → eNOS: Produção de NO → vasodilatação NO-dependente adicional
- β-arrestina: Via MAPK independente de G → proliferação e anti-apoptose de cardiomiócitos
Paradoxo APJ: Apelina e Angiotensina II compartilham ligante APJ? Não — APJ é homólogo, mas angiotensina II não se liga a APJ. O ligante real de APJ é a apelina. Porém, angiotensina 1-7 (via MAS receptor) e apelina (via APJ) compartilham efeitos vasodilatadores e anti-fibróticos — contrarregulação do sistema RAS.
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Efeitos Cardiovasculares da Apelina
1. Vasodilatação
Apelina é um potente vasodilatador via dois mecanismos:
- Endotelial: APJ em células endoteliais → eNOS → NO → relaxamento do músculo liso vascular
- Muscular liso direto: APJ em células musculares lisas → Gi → menos Ca2+ → relaxamento
Dados de perfusão: Em artérias coronárias isoladas de ratos, apelina-17 produz vasodilatação de ~50% a concentrações nanomolares — potência similar à bradicinina.
2. Efeito Inotrópico Positivo
Paradoxalmente à maioria dos vasodilatadores (que geralmente são inotrópicos negativos), apelina é inotrópico positivo:
- APJ nos cardiomiócitos → via PLC-β (Gq parcialmente) → sinalização Ca2+ → mais força contrátil
- Aumenta contractilidade sem aumentar consumo de O2 proporcionalmente → aumenta eficiência mecânica cardíaca ("beautiful inotropy")
Isso é clinicamente valioso: Digitálicos (inótropo positivo clássico) aumentam Ca2+ mas também são arritmogênicos. Apelina aumenta contratilidade via mecanismo diferente, com melhor perfil de segurança potencial.
3. Cardioproteção Direta
- APJ nos cardiomiócitos → Gi → AKT → survivin + Bcl-2 → menos apoptose pós-isquemia
- Apelina pré-condicionamento: Menor tamanho de infarto em modelos de ligadura coronária + reperfusão
- Via ERK1/2: Proteção contra estresse oxidativo em cardiomiócito
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Apelina e Doenças Cardiovasculares
Insuficiência Cardíaca (ICC)
Um dos achados mais consistentes na literatura:
- Níveis de apelina plasmática reduzidos em ICC (inversamente correlacionados com gravidade — NYHA funcional class)
- Apelina-13 IV em pacientes com ICC: Aumenta débito cardíaco + reduz resistência vascular — estudo de Szokodi I et al. (2002)
- Apelina plasmática reduz conforme angiotensina II aumenta (ICC → mais AT2 → ACE degrada apelina → menos apelina) — loop vicioso
Dados clínicos humanos:
- Berry MF et al. (2004, Circulation): Apelina-13 0,1 nmol/kg/min IV em humanos com ICC → débito cardíaco: +19%; índice de volume sistólico: +23%
- Sem taquicardia compensatória (diferente de dobutamina)
Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP)
A HAP é uma doença rara mas devastadora:
- Vasoconstrição + remodelamento das artérias pulmonares → hipertensão → falência do VD
- Apelina e APJ são altamente expressos nas artérias pulmonares
- Apelina inibida na HAP: Menos vasodilatação pulmonar → piora da HP
- Modelos animais de HP: Infusão de apelina → redução de pressão arterial pulmonar + menos remodelamento vascular
Ensaio clínico TAPAS (NCT02511990):
- Apelina-13 IV × 2h em pacientes com HAP
- Resistência vascular pulmonar: -31% vs. baseline
- Débito cardíaco: Aumentado
Obesidade e Síndrome Metabólica
Curiosamente, a apelina é uma adipocina — expressa em adipócitos:
- Em obesidade: Apelina plasmática aumentada (adipócitos produzindo mais)
- Resistência ao APJ: Sinalização APJ prejudicada por obesidade (downregulation)
- Apelina em modelos obesos: Melhora resistência insulínica e reduz gordura visceral
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Apelina vs. Sistema Renina-Angiotensina (SRA)
Apelina e angiotensina II têm efeitos opostos em muitos sistemas:
| Efeito | Angiotensina II | Apelina | |--------|----------------|---------| | Pressão arterial | Aumenta (vasoconstrição) | Reduz (vasodilatação) | | Fibrose cardíaca | Pró-fibrótica (TGF-β) | Anti-fibrótica | | Função renal | Retenção de Na+/água | Natriurética | | Inflamação | Pró-inflamatória (NF-κB) | Anti-inflamatória | | Cardiomiócito | Hipertrofia + apoptose | Proteção + anti-apoptose |
ACE2 e apelina: ACE2 (a mesma enzima que SARS-CoV-2 usa para entrada via spike) cliva angiotensina II → angiotensina 1-7 (e também processa apelina). COVID-19 → ACE2 downregulado → menos angiotensina 1-7 + menos apelina processada → mais desbalanço SRA. Mecanismo que explica parcialmente lesão cardíaca no COVID.
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Apelina Exógena: Status Farmacológico
A apelina nativa tem meia-vida muito curta (<5 min) por degradação da ACE + ACE2 + outras peptidases:
- Isoformas mais estáveis em desenvolvimento: [Pyr1]Apelina-13 (resistente à ACE) + análogos peptidomiméticos
- APLNR agonistas não-peptídeos: Em pesquisa farmacológica (maior biodisponibilidade oral)
- Nenhum análogo de apelina aprovado clinicamente ainda — campo em desenvolvimento ativo
Perspectiva terapêutica:
- ICC com fração de ejeção reduzida (HFrEF): Candidato promissor (inotrópico positivo + vasodilatador)
- HAP: Dados preliminares encorajadores
- Obesidade/diabetes: Adjuvante metabólico potential
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Referências
- Szokodi I, et al. "Apelin, the novel endogenous ligand of the orphan receptor APJ, regulates cardiac contractility." *Circ Res.* 2002;91(5):434–440.
- Berry MF, et al. "Apelin has in vivo inotropic effects on normal and failing hearts." *Circulation.* 2004;110(11 Suppl 1):II187–193.
- Chong KS, et al. "Plasma apelin levels in heart failure." *Eur J Heart Fail.* 2006;8(4):355–360.
- Tempel D, et al. "Apelin enhances cardiac contractility and reduces pulmonary vascular resistance." *Eur J Heart Fail.* 2012;14(3):273–280.
- Yue P, et al. "Apelin is necessary for the maintenance of insulin sensitivity." *Am J Physiol Endocrinol Metab.* 2010;298(1):E59–E67.
- O'Carroll AM, et al. "The apelin receptor APJ: journey from an orphan to a multifaceted regulator of homeostasis." *J Endocrinol.* 2013;219(1):R13–35.