Angioedema Hereditário (AEH): Bradicinina, Deficiência de C1-Inibidor, Icatibanto, Berotralstat e Lanadelumab

Bradicinina: O Mediador Central do AEH

O Sistema Calicreína-Cinina

Sistema calicreína-cinina (SKC):

• Cininogênio de alto peso molecular (HMWK) → ativado por calicreína plasmática
• Calicreína plasmática: serina protease; ativada por fator XIIa (fator de Hageman) no sistema de contato
• Calicreína cliva HMWK → bradicinina (9 aminoácidos: RPPGFSPFR)
• Bradicinina → receptor B2 (B2R) em células endoteliais → vasodilatação + aumento de permeabilidade vascular + edema

Receptores de bradicinina:

• B1R: induzível por inflamação; bradicinina-desArg9 (metabolito) é o agonista principal
• B2R: constitutivo; bradikinin (integra) é o agonista → Gq → IP3/Ca²⁺ → vasodilatação + NO + bradicinina

C1-inibidor (C1-INH):

• Serpina (serina protease inibidor)
• Inibe: fator XIIa, calicreína plasmática, plasmina, C1s, C1r, MASPs
• Déficit de C1-INH → fator XIIa e calicreína plasmática sem freio → excesso de bradicinina → crise de AEH

Epidemiologia e Classificação do AEH

Tipos de AEH

AEH Tipo 1 (85%):

• Mutação no gene SERPING1 (C1-inibidor)
• Resultado: C1-INH antigênico E funcional baixos (ambos < 50% do normal)
• Nível C1-INH: < 50%; C4: cronicamente baixo (consumido por C1 ativado)

AEH Tipo 2 (15%):

• Mutação SERPING1 diferente → C1-INH produzido mas disfuncional
• C1-INH antigênico: NORMAL ou ALTO (proteína presente mas inativa)
• C1-INH FUNCIONAL: baixo (< 50%)
• C4: cronicamente baixo

AEH Tipo 3 (AEH com C1-INH normal, HAE-nC1INH):

• Raro; predomina em mulheres; exacerbado por estrogênios (anticoncepcionais orais, gravidez)
• Mutação em FXII (fator XII) → fator XIIa hiperativo
• C1-INH e C4: normais → diagnóstico é difícil; confirmação genética necessária

Angioedema adquirido (AAE-C1INH):

• Não hereditário; C1-INH consumido por doença linfoproliferativa (linfoma B, MGUS) ou autoanticorpos anti-C1-INH
• C1q: também baixo (distingue de AEH onde C1q é normal)

Diagnóstico Laboratorial

Painel de AEH:

• C4: cronicamente baixo em tipo 1 e 2 (valor mais útil para triagem)
• C1-INH nível antigênico: baixo (tipo 1) ou normal/alto (tipo 2)
• C1-INH funcional: baixo em tipos 1 e 2
• C1q: normal em AEH (baixo em AAE)
• C3: normal
• CH50: deprimido às vezes

Armadilha diagnóstica:

• Criança < 12 meses: C1-INH pode ser imaturamente baixo → repetir no 2º ano
• C4 pode ser normal entre crises (raramente) → medir durante crise

Manifestações Clínicas das Crises

Topografia e Gravidade

Edema subcutâneo:

• Extremidades, face, genitais, tronco
• Edema firme, não-depressível (não deixa cacifo), sem eritema
• Duração: 2–5 dias sem tratamento; resolve espontaneamente

Edema abdominal (50% das crises):

• Dor abdominal intensa, náusea, vômito, diarreia
• Frequentemente diagnosticado erroneamente como abdome agudo → cirurgia desnecessária
• Ultrassom: ascite e espessamento da parede intestinal durante crise

Edema de laringe/epiglote (30–50% ao longo da vida):

• EMERGÊNCIA MÉDICA: risco de asfixia e morte
• Mortalidade histórica: 25–30% em casos não tratados
• Antes dos tratamentos modernos: traqueostomia de urgência

Gatilhos das Crises

Gatilhos comuns:

• Trauma/cirurgia (incluindo odontológico): 30–40% das crises
• Estresse emocional, infecção
• Medicamentos: IECAs (inibidores da ECA → acúmulo de bradicinina → crise; contraindicados no AEH!)
• Estrogênios: AHO (pílulas), gravidez → AEH tipo 3 principalmente, mas também 1 e 2
• Trauma dental, procedimento endoscópico

Tratamento da Crise Aguda

Icatibanto (Firazyr)

Icatibanto:

• Antagonista seletivo do receptor B2 de bradicinina (B2R)
• Peptídeo sintético de 10 aminoácidos; administração SC
• Liga ao B2R → bloqueia bradicinina → crise interrompida

Farmacologia:

• Meia-vida: ~1–2h
• Início de efeito: 30–60 min após injeção SC
• Dose: 30 mg SC; pode repetir a cada 6h (máximo 3 injeções/24h)
• Auto-administração: paciente pode aplicar em casa com caneta injetora (após treinamento)

Eficácia:

• FAST-3 trial: icatibanto vs. placebo → tempo para início de melhora sintomática: 2h vs. 19,8h
• FAST-3 (2012, *N Engl J Med*): vs. TXA (ácido tranexâmico): icatibanto superior para abdome e cutâneo

Aprovação: FDA 2011, ANVISA 2015; indicado para crises em ≥ 2 anos

Concentrado de C1-INH Humano

Berinert (CSL Behring):

• C1-INH derivado de plasma humano
• IV (20 UI/kg): repõe inibidor deficiente → interrompe calicreína → menos bradicinina
• Aprovação FDA: 2009 para adultos e crianças com AEH tipo 1 e 2

Ruconest (C1-INH recombinante humano — rhC1-INH):

• Produzido em coelhos transgênicos
• IV (50 UI/kg para > 84 kg; 2100 UI absolutos para ≤ 84 kg)
• Vantagem: sem risco de transmissão viral (plasma-free); mais rápido de preparar
• FDA 2014

Kalbitor (Ecalantida):

• Inibidor de calicreína plasmática (plasma kallikrein inhibitor); proteína recombinante
• SC 3 × 10 mg; aprovação FDA 2009
• Risco: anafilaxia (~4% das doses) → necessita monitoramento hospitalar

Profilaxia de Longo Prazo

Lanadelumab (Takhzyro)

Lanadelumab:

• Anticorpo monoclonal IgG1 anti-calicreína plasmática humana
• Bloqueia calicreína plasmática → sem clivagem de HMWK → sem bradicinina
• Dose: 300 mg SC a cada 2 ou 4 semanas
• Aprovação FDA: 2018; ANVISA: 2021

Trial HELP (2018, *N Engl J Med*):

• 125 pacientes, 26 semanas: lanadelumab 300 mg q2sem vs. placebo
• Redução de ataques: −87,4% (q2sem) vs. placebo
• Taxa de ataques/mês: 0,26 vs. 1,97 (placebo)
• 39% dos pacientes: zero crises durante todo o estudo

Efeitos adversos:

• Dor no local de injeção (mais comum)
• Cefaleia, tontura
• Sem anafilaxia associada

Berotralstat (Orladeyo)

Berotralstat:

• Inibidor oral de calicreína plasmática (pequena molécula)
• 1ª terapia oral diária para profilaxia de AEH
• Dose: 150 mg VO 1×/dia
• Aprovação FDA: 2020

APeX-2 trial:

• 120 pacientes, 24 semanas: berotralstat 110 ou 150 mg/dia vs. placebo
• Redução de ataques: 44% (150 mg) vs. placebo
• Vantagem: oral vs. injeção (lanadelumab SC) → preferência de pacientes com fobia a injeções

Efeitos adversos:

• Dor abdominal (↑ nas primeiras semanas), diarreia, vômito
• Interações: inibidores/indutores de CYP3A4

Referências

1. Cicardi M, et al. "Icatibant, a new bradykinin-receptor antagonist, in hereditary angioedema." *N Engl J Med*. 2010;363(6):532-41. DOI: 10.1056/NEJMoa0906393

1. Banerji A, et al. "Inhibiting plasma kallikrein for hereditary angioedema prophylaxis." *N Engl J Med*. 2017;376(8):717-28. DOI: 10.1056/NEJMoa1605765

1. Riedl MA, et al. "Berotralstat for the prevention of hereditary angioedema attacks: A randomized controlled trial." *J Allergy Clin Immunol*. 2021;147(1):61-71. DOI: 10.1016/j.jaci.2020.10.011

1. Farkas H, et al. "Hereditary angioedema: a decade of human C1-inhibitor concentrate therapy." *J Allergy Clin Immunol*. 2007;120(4):941-7. DOI: 10.1016/j.jaci.2007.06.027

1. Craig TJ, et al. "Efficacy and safety of human C1 esterase inhibitor for the treatment of hereditary angioedema attacks: a North American open-label study." *Ann Allergy Asthma Immunol*. 2014;113(3):295-9. DOI: 10.1016/j.anai.2014.05.020

1. Zuraw BL. "Hereditary angioedema." *N Engl J Med*. 2008;359(10):1027-36. DOI: 10.1056/NEJMcp0803977

1. Longhurst H, et al. "Prevention of hereditary angioedema attacks with a subcutaneous C1-inhibitor." *N Engl J Med*. 2017;376(12):1131-40. DOI: 10.1056/NEJMoa1613541

---

Veja Também: Explore nosso Hub de Imunidade para conhecer peptídeos imunorreguladores e moduladores do sistema imune. Leia também: Peptídeos para Imunidade — Panorama, Peptídeos para Imunidade Baixa, LL-37 — Para Que Serve.