Análogos de Insulina: NPH vs. Glargina/Degludeca (Ultra-longas) e Fiasp/Lispro (Ultra-rápidas) — DM1, DM2 e Hipoglicemia

100 Anos de Insulina: A Evolução

Linha do Tempo

1921: Banting e Best descobrem insulina → 1ª injeção em humanos 1922: Insulina bovina/porcina extraída de pâncreas 1930s: Insulina NPH (adição de protamina + zinco → retarda absorção) — Hagedorn 1982: Insulina humana recombinante (Humulin) — E. coli via DNA recombinante 1996: Lispro (Humalog) — 1ª insulina análoga: mudança de Pro-Lys para Lys-Pro em B28-B29 2000: Glargina (Lantus) — 1ª insulina basal análoga; sem pico, 24h de duração 2006: Detemir (Levemir) — ligada a albumina; 16–24h 2015: Degludeca (Tresiba) — multi-hexâmeros; 42h de ação 2018: Fiasp (ultra-rápida de asparte) — com niacinamida + L-arginina para absorção mais rápida

Insulinas de Ação Intermediária e Longa

NPH: A Insulina Basal Histórica

NPH (Neutral Protamine Hagedorn):

• Insulina humana + protamina (peptídeo básico) + zinco → cristal que se dissolve lentamente SC
• Pico: 4–8h após injeção
• Duração: 12–18h
• Problema: pico pronunciado → hipoglicemia às 3–4h da madrugada se aplicada ao deitar
• Variabilidade: absorção variável entre dias (~20–25% de coeficiente de variação)
• Benefício: custo muito menor (disponível via SUS no Brasil)

Glargina (Lantus/Basaglar/Toujeo)

Glargina U100 (Lantus):

• Modificações: Arg-Arg adicionados no C-terminal de cadeia B + Asn substituído por Gly em posição A21
• Resultado: pI (ponto isoelétrico) desloca de 5,4 para 7,0 → preciptação em pH fisiológico SC → absorção lenta
• Após dissolução gradual: hexâmeros dissociam em dímeros e monômeros → absorção prolongada
• Pico: sem pico detectável (perfil relativamente plano)
• Duração: 20–24h (variabilidade inter-dia menor que NPH: ~12% CV)

Glargina U300 (Toujeo):

• 3× mais concentrada que U100 → menor volume SC → absorção ainda mais prolongada
• Duração: até 36h
• Menos variabilidade que U100 → menos hipoglicemia noturna
• Comparação EDITION trials: glargina U300 vs. U100 → menos hipoglicemia noturna (especialmente DM1)

Degludeca (Tresiba)

Farmacologia:

• Modificação: remoção de aminoácido B30 + adição de C16 ácido graxo (acido hexadecanóico) via linker Glu
• Em solução: forma multi-hexâmeros + cadeias longas → depósito SC estável
• Dissociação gradual de monômeros: absorção ultra-prolongada

Farmacocinética:

• Meia-vida: ~25h
• Ação: até 42h (estado estacionário atingido em 2–3 dias)
• Variabilidade: coeficiente de variação ~11% (menor de todas as insulinas basais disponíveis)

Vantagens clínicas:

• Dosagem FLEXÍVEL: pode ser variado o horário de injeção em ± 8h sem perda de controle
• Hipoglicemia noturna: 54% menos que glargina U100 em DM1 (SWITCH 1 trial)
• Hipoglicemia geral: 18% menos em DM1 (meta-análise SWITCH)

Degludeca U200 (Tresiba U200): 2× mais concentrada; até 200 unidades em 1 mL → menos volume por injeção

Detemir (Levemir)

• Ligada a albumina via C-14 ácido graxo no aminoácido B29 Lys
• Albumina → transportada lentamente para circulação
• Pico: menor que NPH; duração: 16–24h
• Vantagem: ganho de peso menor que NPH em DM2 (provavelmente menos hipoglicemia noturna)

Insulinas de Ação Rápida e Ultra-Rápida

Insulina Regular (Humulin R / Novolin R)

• Insulina humana; forma hexâmeros no frasco → dissociam em dímeros e monômeros SC
• Início: 30–60 min; pico: 2–4h; duração: 5–8h
• Uso: refeições com 30–45 min de antecedência (impraticável no cotidiano)
• Ainda usada em bombas de insulina antigas e em hospitais (IV)

Análogos Ultra-Rápidos: Lispro, Asparte, Glulisina

Lispro (Humalog):

• Pro-Lys → Lys-Pro em B28-B29: quebra autopilação de hexâmeros → dímeros/monômeros imediatos
• Início: 5–15 min; pico: 1h; duração: 3–5h
• Injetar 5–10 min antes da refeição (ou no início)

Asparte (NovoLog):

• Asp substituído em B28 → carga negativa → repele auto-associação → dissociação rápida
• Perfil similar ao lispro; início 5–15 min

Glulisina (Apidra):

• Asn substituído por Lys em B3 + Lys por Glu em B29 → dissociação mais rápida
• Similar em PK/PD ao lispro/asparte

Fiasp (Fast-Acting Insulin Aspart)

O que diferencia o Fiasp do asparte regular:

• Mesma sequência de asparte + adição de niacinamida (vitamina B3) na formulação
• Niacinamida → estimula captação de insulina por células endoteliais locais → absorção mais rápida no local
• Também: L-arginina adicionada (estabilizante)

Farmacocinética vs. asparte:

• Início: 2–5 min (vs. 5–15 min do asparte)
• Pico: 1h (similar ao asparte)
• Absorção mais uniforme e menos variável
• Duração: 3–5h (similar)

Relevância clínica:

• Fiasp pode ser injetado com a refeição ou até 20 min após (vs. asparte que precisa antes)
• Sistema de fechamento de loop (pancreas artificial): Fiasp melhora controle pós-prandial
• ONSET 1 trial (DM1): Fiasp vs. asparte → menos glicemia pós-prandial mas discretamente mais hipoglicemia

Lyumjev (Lispro-aabc)

• Lispro + treprostinil (análogo de prostaciclina) + citrato: vasodilatação local → absorção acelerada
• Similar ao Fiasp em perfil de absorção mais rápida
• Ultra-rápido-2: injetado no início ou até 20 min após refeição

Protocolo Basal-Bolus: Aplicação Prática

DM1: Estratégia Fisiológica

Imitando a fisiologia:

• Pancreas normal: insulina basal contínua (não pulsátil) + picos prandiais
• Análogo basal (glargina/degludeca) 1×/dia: substitui secreção basal
• Análogo ultra-rápido (lispro/asparte/Fiasp) antes/com cada refeição: substitui pulsos prandiais

Proporção típica:

• 50% basal + 50% bolus (total do dia)
• Ajuste pelo TIR (tempo em alvo): target 70% TIR 70–180 mg/dL em DM1

DM2: Quando Iniciar Insulina

Indicações:

• HbA1c > 10% no diagnóstico (ou sintomas hiperglicêmicos)
• Falha de múltiplas drogas orais + GLP-1 RA com HbA1c ainda > 8%
• Gravidez (diabetes gestacional refratária)
• Hospitalização (protocolo IV em UTI)

Sequência em DM2:

1. Insulina basal first (bedtime NPH ou glargina uma vez ao dia) → mais simples
2. Se prandial necessário: adicionar análogo rápido na maior refeição → depois basal-bolus

Hipoglicemia: O Principal Efeito Adverso

Classificação

Hipoglicemia Nível 1: Glicose 54–70 mg/dL; tratável pelo próprio paciente Hipoglicemia Nível 2: Glicose < 54 mg/dL; tratamento necessário imediatamente Hipoglicemia Nível 3: Hipoglicemia grave com alteração de consciência/crise; necessita ajuda

Redução de Hipoglicemia com Análogos Modernos

| Comparação | Redução de Hipoglicemia | |---|---| | Glargina vs. NPH | −33% hipoglicemia noturna (meta-análise) | | Degludeca vs. glargina U100 | −18% geral; −54% noturna (SWITCH 1) | | Glargina U300 vs. U100 | −15–25% noturna (EDITION 1) | | Fiasp vs. asparte | Discretamente mais hipoglicemia (onset mais rápido) |

Biossimilares de Insulina

Contexto:

• Glargina: patente expirada em 2015 (EUA); biossimilares: Basaglar (Lilly/Boehringer), Semglee (Viatris)
• Lispro: Admelog (Sanofi), genérico Lilly
• Biossimilares: aprovação via demonstração de semelhança farmacocinética + imunogenicidade similar
• Custo: 20–40% menor que referência

Referências

1. Hirsch IB. "Insulin analogues." *N Engl J Med*. 2005;352(2):174-83. DOI: 10.1056/NEJMra040832

1. Heise T, et al. "More predictable within-subject pharmacodynamics of insulin degludec with lower variability." *Diabetes Obes Metab*. 2012;14(9):859-64. DOI: 10.1111/j.1463-1326.2012.01614.x

1. Rosenstock J, et al. "Beneficial effects of insulin glargine U-300 versus insulin glargine U-100 on hypoglycemia in patients with type 2 diabetes initiated on basal insulin: the EDITION 2 randomized controlled trial." *Diabetes Care*. 2014;37(10):2755-62. DOI: 10.2337/dc14-0689

1. Frier BM, et al. "Hypoglycemia in insulin-treated diabetes mellitus: epidemiology, risk factors and impact." *Nat Rev Endocrinol*. 2011;7(12):702-12. DOI: 10.1038/nrendo.2011.175

1. Bode B, et al. "Faster aspart versus insulin aspart as part of a basal-bolus regimen in inadequately controlled type 1 diabetes (onset 1): 26-week results of a double-blind, multinational, randomized, treat-to-target trial." *Diabetes Care*. 2017;40(11):1526-34. DOI: 10.2337/dc17-0834

1. Blonde L, et al. "American Diabetes Association/European Association for the Study of Diabetes Consensus Statement on Individualization of Glycemic Targets in Adults with Diabetes: Report of the Joint International Consensus." *Diabetes Care*. 2023;46(4):933-46. DOI: 10.2337/dci23-0005

1. Mathieu C, et al. "Insulin degludec versus glargine U100 in type 1 diabetes (SWITCH 1): 32 weeks results from a double-blind crossover trial." *Diabetes Care*. 2017;40(11):1489-97. DOI: 10.2337/dc17-0325

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