Alzheimer — Lecanemabe (CLARITY AD, NEJM 2023), Donanemabe (TRAILBLAZER-ALZ2); Parkinson — Prasinezumabe (α-Sinucleína); Hipóteses Amilóide e Tau

Doença de Alzheimer: Hipóteses Moleculares

Hipótese Amilóide

Peptídeo Amilóide-β (Aβ):

• Derivado da clivagem de APP (Amyloid Precursor Protein, 695–770 aa) pelo complexo β-secretase (BACE1) + γ-secretase (PSEN1/PSEN2)
• Via amiloidogênica: APP → BACE1 (βAPP) → γ-secretase (PSEN1/PSEN2) → Aβ40 + Aβ42
• Via não-amiloidogênica: APP → α-secretase (ADAM10) → sAPPα (soluvel) + C83 (sem Aβ)
• Aβ42: mais amiloidogênico; 2 resíduos extras C-terminal → mais agregação
• Sequência de agregação: Aβ monômeros → oligômeros → protofibrillas → fibrilas → placas (placas senis/neuríticas)

Cascata amilóide (Hardy & Higgins, 1992 — Science):

• Hipótese: APP/PS1/PS2 mutações (DA familiar) → mais Aβ → agregação → tóxico para neurônios → tau hiperfosforilada → NFTs → morte neuronal → demência
• Evidências: APP gene triplication (Síndrome de Down → DA precoce); mutações em PS1 (mais DA familiar precoce); lipoproteína ApoE4 (fator de risco mais comum para DA esporádica)

APOE4 e DA:

• APOE4 (alelo ε4): mais comum em DA esporádica (~65% dos pacientes têm ≥1 ε4)
• ApoE4: menos eficiente em clareamento de Aβ; mais lipidação de tau; mais inflamação microglial
• APOE4 heterozigoto: 3× risco vs. APOE3/3; APOE4 homozigoto: 8–12× risco

Hipótese Tau e NFTs

Proteína Tau:

• Proteína associada a microtúbulos (MAP); codificada pelo gene MAPT (cromossomo 17)
• Função normal: estabiliza microtúbulos no axônio → transporte axonal
• Em DA: tau hiperfosforilada por kinases (CDK5, GSK-3β, MARK, CK1) → se desacola de microtúbulos → forma PHF (pares de filamentos helicoidais) → NFTs (Neurofibrillary Tangles)
• NFTs: intracelulares; correlacionam melhor com declínio cognitivo que placas de Aβ
• Estadiamento Braak: distribuição de NFTs pelos lobos cerebrais (I–VI): I–II (entorhinal), III–IV (límbico), V–VI (neocortical) → paralela à progressão clínica

Biomarcadores de DA:

• LCR: Aβ42 ↓ (sequestrado em placas), p-Tau181 ↑, total-tau ↑ — padrão característico
• PET de amilóide: florbetapir, florbetaben, flutemetamol — detectam placas in vivo
• PET de tau: flortaucipir (AV-1451) — detecta NFTs
• Sangue: p-Tau217 (mais sensível), Aβ42/Aβ40 ratio — correlacionam com LCR

Lecanemabe (Leqembi): Anti-Aβ Protofibrila

Farmacologia e Mecanismo

Lecanemabe:

• IgG1 humanizada; derivada de anticorpo murino mAb158 (targeta preferencialmente protofibrillas de Aβ)
• Liga protofibrillas de Aβ (oligômeros largos) — mais potente do que placas maduras ou monômeros
• Protofibrillas: forma mais tóxica de Aβ (ligam-se a sinapses, causam disfunção sináptica)
• Via: IV infusão 10 mg/kg q2w
• Mecanismo hipotético: lecanemabe → opsoniza Aβ protofibrillas → microglia: Fc-receptor mediated fagocitose → clearance de Aβ

CLARITY AD Trial (2022 — NEJM)

CLARITY AD (van Dyck et al. 2023 — NEJM):

• 1795 pacientes; DA precoce + MCI (mild cognitive impairment) com amiloide confirmado por PET ou LCR
• Lecanemabe 10 mg/kg IV q2w × 18 meses vs. placebo
• Desfecho primário: CDR-SB (Clinical Dementia Rating — Sum of Boxes): 1,21 (lecanemabe) vs. 1,66 (placebo) — diferença -0,45 (27% redução no declínio) p<0,001
• Amilóide cerebral (ceniloids): redução de 59,1 ceniloids (lecanemabe) vs. aumento de 2,1 (placebo) — clara remoção de amilóide
• ARIA-E (edema) e ARIA-H (hemorragia): 12,6% e 17,3% (lecanemabe) — toxicidade relacionada à remoção de Aβ
• ARIA mais grave em APOE4 homozigotos → cuidado em ε4/ε4
• FDA aprovado janeiro 2023 (Acelerada) + julho 2023 (Aprovação Tradicional)
• Impacto: 1ª aprovação FDA tradicional para DA modificadora de doença

TRAILBLAZER-ALZ2 Trial: Donanemabe

Donanemabe (Kisunla):

• IgG1 humanizada; targeta placa de Aβ madura (piroglutamato-Aβ3-42 modificado = N3pG Aβ)
• Estratégia: tratar até a remoção de amilóide → depois interromper (diferente dos outros)
• IV 1500 mg q4w × 3 doses, depois 700 mg q4w

TRAILBLAZER-ALZ2 (Sims et al. 2023 — JAMA):

• 1736 pacientes; DA inicial; donanemabe vs. placebo × 76 semanas
• Desfecho primário iADRS (Integrated Alzheimer's Disease Rating Scale) — combinação cognitivo + funcional:

- Declínio: 10 pontos (donanemabe) vs. 13,1 pontos (placebo) — 35% redução (p<0,001)

• CDR-SB declínio: 1,72 vs. 2,42 — 29% redução (p<0,001)
• 47% dos pacientes atingiram negatividade de amilóide e pararam o tratamento
• FDA aprovado julho 2024

Parkinson: α-Sinucleína e Prasinezumabe

Biologia da α-Sinucleína

α-Sinucleína (SNCA):

• Proteína 140 aa; membro da família das sinucleínas; codificada pelo gene SNCA
• Função normal: regulação da exocitose de neurotransmissores (vesículas pré-sinápticas, SNARE-proteínas)
• Em Parkinson: SNCA misfolded → oligomeriza → fibrilla → forma corpos de Lewy (LBs — intracitoplasmáticos)
• Corpos de Lewy: agregados de α-sinucleína + ubiquitina + neurofilamentos → disfunção e morte de neurônios dopaminérgicos nigrais

Mutações e amplificações de SNCA:

• A53T, A30P, E46K: mutações pontuais → mais agregação
• Triplicação/duplicação do gene SNCA: mais proteína → mais agregação → Parkinson familiar precoce
• LRRK2 G2019S: outra mutação familiar; fosforila SNCA → mais fibrilhação

Propagação prion-like:

• Hipótese: α-sinucleína agregada pode se propagar de célula para célula (induz misfolding de proteína nativa)
• Estadiamento de Braak para corpos de Lewy: começa no bulbo olfatório/tronco cerebral → subindo para SN → depois córtex

Prasinezumabe (PRX002/RG7935)

Prasinezumabe:

• IgG1 humanizada (derivada de PRX002); liga C-terminal de α-sinucleína (aa 119–126)
• Mecanismo: bloqueia propagação de α-sinucleína entre células + facilita clearance por microglia
• IV ou SC

Estudo PASADENA (fase 2, 2021 — NEJM):

• 316 pacientes; Parkinson inicial (<2 anos de diagnóstico); prasinezumabe vs. placebo × 52 semanas (depois extensão de acesso)
• MDS-UPDRS total: sem diferença significativa no desfecho primário (52 semanas)
• Análise exploratória (UPDRS-III motora em pacientes com DP de rápida progressão): tendência de menor declínio — não significativo
• Resultado geral: prasinezumabe não atingiu o endpoint primário em PASADENA
• Continua em investigação: fase 2 com design adaptativo para subgrupos de progressão rápida

Referências

1. van Dyck CH, et al. "Lecanemab in Early Alzheimer's Disease (CLARITY AD)." *N Engl J Med*. 2023;388(1):9-21. DOI: 10.1056/NEJMoa2212948

1. Sims JR, et al. "Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer's Disease (TRAILBLAZER-ALZ 2)." *JAMA*. 2023;330(6):512-27. DOI: 10.1001/jama.2023.13239

1. Hardy J, Higgins G. "Alzheimer's Disease: The Amyloid Cascade Hypothesis." *Science*. 1992;256(5054):184-5. DOI: 10.1126/science.1566067

1. Braak H, Braak E. "Staging of Alzheimer's disease-related neurofibrillary changes." *Neurobiol Aging*. 1995;16(3):271-8. DOI: 10.1016/0197-4580(95)00021-6

1. Bartels T, et al. "α-Synuclein occurs physiologically as a helically folded tetramer that resists aggregation." *Nature*. 2011;477(7362):107-10. DOI: 10.1038/nature10324

1. Pagano G, et al. "Prasinezumab Slows Motor Progression in Rapidly Progressing Early-Stage Parkinson's Disease." *Nat Med*. 2024;30(4):1096-103. DOI: 10.1038/s41591-024-02886-y

1. Alujas T, et al. "Donanemab in Early Alzheimer Disease: A Phase 2 Trial." *NEJM*. 2021;384(18):1691-704. DOI: 10.1056/NEJMoa2103695

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