Vitamina B6: O Cofator Multiuso do Metabolismo de Aminoácidos
Os 6 Vitamers e PLP
Vitamers de B6:
- Piridoxina (PN), Piridoxal (PL), Piridoxamina (PM): 3 vitamers não-fosforilados
- PN-5'-Fosfato (PNP), PL-5'-Fosfato (PLP), PM-5'-Fosfato (PMP): 3 vitamers fosforilados
- PLP = Forma biologicamente ativa
Conversão Metabólica:
- Absorção intestinal: Vitamers defosforilados → Enterócitos
- Fosfatos: Piridoxal Kinase (PDXK) refosforrila PN → PNP / PL → PLP
- PNP/PMP → PNPO (Piridox(am)ine 5'-Phosphate Oxidase) → PLP (reação oxidativa)
- Circulação: PLP ligado à albumina; Fígado: Principal sítio de metabolismo
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PLP: Mecanismo "Electron Sink"
Como PLP Funciona: ``` PLP no sítio ativo: Grupo aldeído (C4') liga-se ao ε-NH₂ da Lisina catalítica → Forma Aldimine Interno (Base de Schiff)
Substrato (Aminoácido) entra: → Tranaldimização: α-NH₂ do substrato desloca Lisina → Forma Aldimine Externo (PLP-Substrato)
Anel Piridinium de PLP: → Carga positiva delocalizada no anel → "Sumidouro de Elétrons" (Electron Sink) → Estabiliza o carbanion no Cα do substrato → Permite quebra de qualquer uma das 3 ligações ao Cα
4 Tipos de Reações:
- Transaminação (Quebra da Ligação Cα-NH₂): ALT, AST
- Descarboxilação (Quebra da Ligação Cα-COOH): GAD → GABA; AADC → Dopamina/Serotonina; ALAS → δ-ALA
- Racemização (Epimerização do Cα): Amino Acid Racemase
- Eliminação β ou γ: CBS (Hcy→Cistationina), Serina DH
```
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Transaminases (ALT e AST): Biomarcadores Hepáticos
ALT (Alanina Aminotransferase = GPT):
- Reação: Alanina + α-Cetoglutarato ⇌ Piruvato + Glutamato
- Localização: Principalmente fígado (citossol)
- Biomarcador: ALT elevada = Lesão hepática (Hepatite viral, Hepatite Alcoólica, NASH, Drogas hepatotóxicas)
AST (Aspartato Aminotransferase = GOT):
- Reação: Aspartato + α-Cetoglutarato ⇌ Oxaloacetato + Glutamato
- Localização: Fígado (mitocondrial) + Coração + Músculo esquelético
- Elevada em: Hepatite + Infarto do Miocárdio + Miosite
Razão AST/ALT:
- < 1 = Hepatite viral aguda (mais dano hepatocitário)
- > 2:1 = Hepatite Alcoólica (AST predomina por depleção de PLP pelo álcool)
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GAD e GABA: Síntese do Neurotransmissor Inibitório
GAD (Glutamato Descarboxilase): ``` L-Glutamato + PLP → GAD → GABA + CO₂ ```
- 2 Isoformas: GAD65 (GAD2, exocitose sinapsa) e GAD67 (GAD1, produção basal)
- PLP = Cofator essencial
Deficiência de B6 → Menos GABA → Convulsões:
- Crianças com B6 deficiente → Convulsões neonatais que não respondem a antiepilépticos clássicos mas respondem a Piridoxina IV
- Defeito congênito de PNPO: Convulsões PLP-responsivas (não PN-responsivas) → Tratar com PLP diretamente
- Aplicação clínica: Piridoxina IV é o tratamento de 1ª linha para convulsões de causa desconhecida em neonatos
Anticorpos Anti-GAD65:
- Associados à Síndrome da Pessoa Rígida (Stiff-Person Syndrome): Menos GABA → Hipertonia muscular contínua
- Associados a Diabetes Tipo 1 (como marcador de autoimunidade pancreática)
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ALAS: O Início da Síntese do Heme
ALAS (5-Aminolevulinato Sintase): ``` Succinil-CoA + Glicina + PLP → (ALAS) → δ-Aminolevulinato (ALA) + CO₂ + CoA ```
- ALAS1: Ubíquo; Regulado por feedback negativo pelo Heme (via importação mitocondrial e NRF2); Regulado por drogas (IBPs, rifampicina via CYP3A4 + ALAS1)
- ALAS2: Eritroide-específico; Mutações → Anemia Sideroblástica Ligada ao X (XLSA)
Anemia Sideroblástica Ligada ao X (XLSA):
- ALAS2 mutação → Menos ALA → Menos Heme → Fe acumula nos mitocôndrios dos eritroblastos → Sideroblastos em Anel (Ferro Prussian Blue ao redor do núcleo em meia-lua)
- Tratamento: Piridoxina (B6) em altas doses → Estabiliza ALAS2 mutante (piridoxina-responsivo)
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Isoniazida (INH) e Depleção de B6
Isoniazida (INH):
- Isonicotinoil-hidrazida: Antituberculoso de 1ª linha; Inibe InhA (enoil-ACP redutase micobacteriana)
- Fora da bactéria: INH (hidrazida) reage com PLP:
- Aldeído do PLP + NH₂ da INH → Hidrazona PLP-INH (complexo estável) - Excretado na urina → Depleção de PLP
Consequências:
- Neuropatia Periférica (Stocking-Glove): Desmielinização por menos PLP → GAD reduz → GABA baixo; Síntese de esfingolipídios comprometida
- Convulsões (em overdose de INH)
Profilaxia:
- Piridoxina 25-50mg/dia com cada dose de INH
- Populações em maior risco de neuropatia: Desnutridos, Alcoólatras, Gestantes, Pacientes HIV+
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Referências
- Percudani R, Peracchi A. "A genomic overview of pyridoxal-phosphate-dependent enzymes." *EMBO Rep.* 2003;4(9):850–854.
- Karacić I, et al. "Pyridoxal 5'-phosphate dependent reactions and human diseases." *Croat Chem Acta.* 2008;81(3):577–583.
- Hunt AD Jr, et al. "Pyridoxine dependency: report of a case of intractable convulsions in an infant controlled by pyridoxine." *Pediatrics.* 1954;13(2):140–145.
- Bottomley SS. "X-linked sideroblastic anemia: molecular pathogenesis, diagnosis, and treatment." *Semin Hematol.* 2009;46(2):176–186.
- Snider DE Jr. "Pyridoxine supplementation during isoniazid therapy." *Tubercle.* 1980;61(4):191–196.
- Martin LJ, et al. "The GABAergic system and human anxiety disorders." *Am J Psychiatry.* 2009;166(9):990–1001.