O Que É o VIP
Descoberta e Distribuição
VIP (Vasoactive Intestinal Peptide) foi isolado do intestino delgado de porco por Said SI e Mutt V em 1970, inicialmente como um vasodilatador:
- 28 aminoácidos
- Família: Secretina/glucagon (mesmo clado que GLP-1, PACAP, glucagon)
- Altamente conservado evolutivamente — humano/rato/porco têm sequência quase idêntica
Distribuição no organismo:
- Sistema nervoso entérico (maior concentração) → neurônios inibitórios no plexo mioentérico
- Pulmões: Fibras nervosas perivasculares e peribronquiais
- SNC: Hipotálamo, córtex, hipocampo
- Pâncreas, glândulas salivares, glândulas adrenais
Receptores: VPAC1 e VPAC2
VIP age via receptores acoplados a proteína G (GPCR):
- VPAC1 (VIPR1): Fígado, pulmão, linfócitos T, intestino → sinalização via AMPc
- VPAC2 (VIPR2): Músculo liso vascular, pâncreas, cérebro → idem AMPc
- PAC1: Responde a PACAP > VIP (menos relevante para VIP)
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VIP Como Anti-inflamatório: Mecanismo
Supressão de Citocinas Pró-inflamatórias
VIP → AMPc → PKA → suprime NF-κB:
- VIP + VPAC1/VPAC2 → adenilato ciclase ativada → AMPc elevado → PKA ativada
- PKA → fosforila IκB → IκB não é degradado → NF-κB permanece no citoplasma → sem transcrição de TNF-α, IL-6, IL-12, IL-18
- PKA → ativa CREB → genes anti-inflamatórios transcritos
Citocinas suprimidas pelo VIP:
- TNF-α (citocina central da inflamação)
- IL-6 (febre + fase aguda)
- IL-12 (polariza Th1 → autoimunidade)
- IL-18
- MIP-1α (recrutamento de macrófagos)
Citocinas aumentadas pelo VIP:
- IL-10 (anti-inflamatória)
- TGF-β (tolerância imune)
Promoção de Tregs
VIP → expansão de células T regulatórias (Tregs):
- Tregs = linfócitos CD4+CD25+FoxP3+ que suprimem resposta imune
- VIP → aumenta FoxP3 nos linfócitos → mais Tregs
- Relevante em: Artrite reumatoide, lúpus, doença inflamatória intestinal — todas marcadas por déficit de Tregs
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VIP no Contexto CIRS (Síndrome de Resposta Inflamatória Crónica)
O Que É CIRS
CIRS (Chronic Inflammatory Response Syndrome) — conceito proposto por Shoemaker RL:
- Síndrome multissistêmica causada por exposição a biotoxinas (principalmente micotoxinas de mofo em edifícios)
- Mecanismo: Biotoxinas → inflamação sistêmica crônica + disfunção neuroendócrina + queda de VIP endógeno
- Sintomas: Fadiga, neblina cognitiva, dores musculares, problemas respiratórios, intolerância ao exercício
VIP e Déficit em CIRS
Shoemaker RL et al. documentaram que pacientes com CIRS têm:
- Baixo VIP endógeno circulante
- Altas citocinas inflamatórias (TGF-β, C4a, MMP9)
- Deficit de hormônios neuroendócrinos (MSH, ADH)
Reposição de VIP em CIRS:
- VIP intranasal (solução 50mcg/dose)
- Protocolo: 4× ao dia, algumas semanas
- Documentado reduzir TGF-β, C4a → melhora de sintomas CIRS
- CRÍTICO: VIP intranasal não é aprovado FDA; Shoemaker usa fórmula magistral (compounding pharmacy)
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VIP e Doenças Pulmonares
Vasodilatação Pulmonar e Broncodilatação
VIP no pulmão:
- Fibras nervosas VIPérgicas nos brônquios e vasos pulmonares
- VIP → broncodilatação via relaxamento de músculo liso
- VIP → vasodilatação pulmonar → reduz resistência vascular pulmonar
Hipertensão Pulmonar Arterial (HPA):
- Pacientes com HPA: VIP plasmático e pulmonar são significativamente menores
- VIP inalado (Aviptadil): Ensaios clínicos para HPA
- Decker I et al. (*Am J Respir Crit Care Med*, 2008): VIP inalado melhorou hemodinâmica pulmonar
COVID-19 e VIP (ZYESAMI/Aviptadil):
- RespirVPT/Relief Therapeutics: VIP inalado em pacientes com COVID-19 grave
- Estudo piloto: Menor mortalidade em UTI (aviptadil IV)
- Mecanismo: VIP protege células alveolares tipo II + suprime resposta inflamatória pulmonar
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Artrite Reumatoide e Doenças Autoimunes
VIP na Artrite Reumatoide
Baixo VIP sinovial em pacientes com AR:
- Articulações inflamadas têm menos fibras VIPérgicas
- Paradoxo: Inflamação destrói as fibras nervosas que produziriam VIP anti-inflamatório
**Estudo de Delgado M et al. (*J Immunol*, 2001)**:
- VIP injetado no joelho de camundongos com artrite experimental (colágeno)
- Resultado: Redução de inflamação, menos destruição óssea, menos citocinas pró-inflamatórias
Ensaio Clínico (Gomariz RP et al.):
- VIP SC em 22 pacientes com AR
- Diminuição de IL-6, TNF-α, IP-10 no líquido sinovial
- Melhora de escore DAS28 (Disease Activity Score)
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Status e Limitações
VIP terapêutico disponível:
- Aviptadil (VIP sintético): Uso clínico em investigação para HPA
- VIP intranasal (compounding): Usado por médicos especializados em CIRS (protocolo Shoemaker)
Limitações:
- Meia-vida muito curta (1-2 minutos IV; mais longa intranasal)
- Não aprovado FDA/Anvisa para CIRS ou autoimunidade
- Evidência em CIRS: Principalmente clínica observacional — falta RCT robusto
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Referências
- Said SI, Mutt V. "Polypeptide with broad biological activity: isolation from small intestine." *Science.* 1970;169(3951):1217–1218.
- Delgado M, et al. "Vasoactive intestinal peptide prevents experimental arthritis by downregulating both autoimmune and inflammatory components of the disease." *J Immunol.* 2001;167(6):3403–3408.
- Decker I, et al. "VIP inhalation in pulmonary arterial hypertension." *Am J Respir Crit Care Med.* 2008;178:154.
- Gomariz RP, et al. "VIP and PACAP as new therapeutic tools in inflammatory and autoimmune diseases." *Front Biosci.* 2010;15:595–611.
- Shoemaker RL. "Sick Building Syndrome and the Biotoxin Illness." Patients Out of Time, 2010.
- Martinez C, et al. "VIP and PACAP modulate TGF-β1 production in macrophages." *J Leukoc Biol.* 2005;77(3):350–357.