O Que É o VIP (Vasoactive Intestinal Peptide)
O VIP é um neuropeptídeo de 28 aminoácidos descoberto por Said & Mutt em 1970, originalmente isolado do intestino de porco (daí "Intestinal"). Seu nome reflete a descoberta inicial de sua atividade vasodilatadora — mas desde então foram identificadas dezenas de outras funções.
Onde o VIP é produzido:
- Neurônios do sistema nervoso entérico (plexo mioentérico e submucoso)
- Neurônios parassimpáticos (pulmões, pâncreas, genitais)
- Células T, macrófagos e células dendríticas do sistema imune (o VIP age de forma autócrina/parácrina na imunidade)
- Hipotálamo e córtex cerebral (função circadiana)
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Receptores do VIP: VPAC1 e VPAC2
O VIP age principalmente por dois receptores acoplados à proteína G (Gs → ↑ AMPc):
VPAC1 (expresso em pulmões, intestino, fígado, células imunes, cérebro):
- Afinidade igual por VIP e PACAP
- Mediação dos efeitos imunomodulatórios e gastroprotetores
VPAC2 (mais expresso em músculo liso, pâncreas, hipotálamo, testículos):
- Mediação dos efeitos de relaxamento de músculo liso
- Regulação circadiana (marcapasso suprachiasmatic nucleus)
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Funções Fisiológicas do VIP
Sistema Respiratório
- Broncodilatação potente: VIP relaxa o músculo liso brônquico via VPAC1 → ↑ AMPc → relaxamento
- Vasodilatação pulmonar: Reduz resistência vascular pulmonar — relevante em hipertensão pulmonar
- Anti-inflamatório brônquico: Inibe degranulação de mastócitos e produção de histamina
Sistema Digestivo
- Relaxamento do esfíncter esofagiano inferior: Facilita o relaxamento deglutitório
- Inibição da motilidade gástrica: Retarda o esvaziamento gástrico
- Estimulação de secreções pancreáticas: Insulina (via VPAC2) e bicarbonato
- Manutenção da barreira mucosa intestinal: Anti-inflamatório local
Sistema Imune (O Aspecto Mais Estudado Modernamente)
O VIP é um potente imunomodulador:
Em macrófagos e células dendríticas:
- Inibe produção de TNF-α (via ↓ NF-κB e ↑ AMPc)
- Inibe IL-6, IL-12, IL-1β
- Estimula IL-10 (citocina anti-inflamatória e tolerogênica)
- Inibe expressão de CCL2, CXCL1 (quimiocinas de recrutamento de neutrófilos)
Em linfócitos T:
- Inibe diferenciação para Th1 (que causa doenças autoimunes)
- Favorece Tregs (T regulatórias) → tolerância imune
- Pode inibir Th17 (associado a artrite, esclerose múltipla, IBD)
Regulação circadiana da imunidade: VIP do núcleo supraquiasmático sincroniza o ritmo circadiano de citocinas — disfunção do VIP pode desincronizar a imunidade ao ciclo claro-escuro.
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Aviptadil: O VIP Sintético
Aviptadil (RLF-100) é o VIP sintético (idêntico ao VIP natural) desenvolvido para aplicações clínicas.
Uso em Hipertensão Pulmonar Arterial (HAP)
A HAP é uma doença fatal de resistência vascular pulmonar elevada. O VIP pulmonar está reduzido em pacientes com HAP — hipótese de que a deficiência de VIP contribui para a fisiopatologia.
Estudo de Gomberg-Maitland M et al. (2010, Ann Intern Med):
- HAP pacientes (n=20), Aviptadil 100 pmol/kg/min inalado por 2–3h
- Resultado: Redução de resistência vascular pulmonar de 37% (vs. inalação de NO medicinal)
- Efeito rápido: Melhora hemodinâmica em 30–60 minutos
Uso em Síndrome de Angústia Respiratória Aguda (SARA/ARDS)
Durante a pandemia de COVID-19, o Aviptadil foi estudado para ARDS grave:
Estudo RESCUE (Cain DW et al., 2021):
- COVID-19 ARDS grave (n=61), Aviptadil 12 mg IV × 3 dias vs. placebo
- Resultado: Mortalidade a 60 dias: 24% (Aviptadil) vs. 49% (placebo) — redução de 50%
- Taxa de desmame de ventilação mecânica: 45% vs. 26%
Nota: Estudo piloto, n pequeno, sem replicação em RCT grande. Mas os dados são intrigantes.
Uso em Disfunção Erétil Vasculogênica
VIP + fentolamina (vasodilatadores) como injeção intracavernosa (Invicorp®) — aprovado em alguns países europeus como alternativa ao alprostadil (PGE1) para disfunção erétil de causa vascular.
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VIP e Doenças Autoimunes: Potencial Terapêutico
Artrite Reumatoide
Abad C et al. (2003, JACI):
- Modelo CIA (colágeno-induced arthritis) em ratos
- VIP 10 nmol/mouse × 5 dias
- Resultado: Redução de 73% no escore de artrite, redução de 65% em TNF-α sinovial
- Histologia: Muito menos sinovite e erosão óssea
Mecanismo: VIP → macrófagos sinoviais → ↓ TNF-α, ↑ IL-10 → menos destruição cartilaginosa.
Doença de Crohn e Colite Ulcerativa
El Zein L et al. (2001):
- VIP reduz inflamação colônica em modelo de colite por TNBS
- Inibe TH1 (IL-12, IFN-γ) → favorece resolução de IBD Th1-mediada
Lúpus Eritematoso Sistêmico
Juarranz Y et al. (2012):
- Macrófagos de pacientes com lúpus: VIP reduz produção de IL-6 e IL-12 em 50–70%
- Sugere papel no controle de flares de lúpus
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VIP e Sistema Nervoso Central
Papel Circadiano
VIP é o principal neurotransmissor entre os neurônios do núcleo supraquiasmático (NSQ) — o marcapasso circadiano central. Sem VIP funcional, o ritmo circadiano é desorganizado.
Conexão com doenças neuropsiquiátricas:
- Déficit de VIP no NSQ foi associado a esquizofrenia e transtorno bipolar em estudos post-mortem
- Tratamento com VIP pode ter potencial em distúrbios circadianos que acompanham essas condições
Memória e Cognição
VIP facilita a consolidação de memória via sinalização VPAC2 no hipocampo:
- Modelos animais: Infusão de VIP melhora memória de reconhecimento de objetos em 30%
- VIP ativa CREB (cAMP response element binding protein) → consolidação de LTP
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Aviptadil Inalado: Potencial para DPOC
DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica) é caracterizada por broncoespasmo, inflamação brônquica e destruição de parênquima (enfisema).
Aviptadil inalado tem potencial por:
- Broncodilatação (mecanismo diferente dos β2-agonistas e anticolinérgicos)
- Anti-inflamatório brônquico (reduz IL-8, TNF-α em macrófagos alveolares)
- Proteção de pneumócitos tipo II (as células responsáveis pela produção de surfactante)
Estudos clínicos de fase II estão em andamento — área promissora.
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Referências
- Said SI, Mutt V. "Polypeptide with broad biological activity: isolation from small intestine." *Science.* 1970;169(3951):1217–1218.
- Abad C, et al. "Treatment of experimental arthritis by targeting synovial macrophages with VIP." *Ann Rheum Dis.* 2003;62(4):296–302.
- Gomberg-Maitland M, et al. "Efficacy and safety of VIP in pulmonary arterial hypertension." *Ann Intern Med.* 2010;153(1):11–16.
- Cain DW, et al. "Aviptadil for COVID-19 associated respiratory failure." *medRxiv.* 2021 (preprint).
- Juarranz Y, et al. "VIP modulates macrophage function in autoimmune disease." *J Leukoc Biol.* 2012;92(1):23–35.
- Colwell CS, et al. "Disrupted circadian rhythms in VIP- and PHI-deficient mice." *Am J Physiol.* 2003;285(5):R939–R949.