Triptofano: Um Aminoácido, Três Destinos
Divisão do Triptofano
Distribuição Metabólica do Trp:
- ~95% → Via da Kynurenina: Nos hepatócitos (TDO) e tecidos imunes (IDO1)
- ~2-3% → Via da Serotonina: Células Enterocromafins + Neurônios Serotoninérgicos
- <1% → Síntese de Proteínas: Apesar de ser aminoácido Essencial
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Via da Serotonina
Síntese e Metabolismo: ``` L-Trp + O₂ + BH4 → (TPH1 = Intestino/Periférico) → L-5-HTP [PASSO LIMITANTE] L-Trp + O₂ + BH4 → (TPH2 = Rafe Dorsal/Mediano do Tronco Encefálico) → L-5-HTP L-5-HTP + PLP → (AADC) → 5-HT (Serotonina) + CO₂ 5-HT → (MAO-A + FAD) → 5-HIAA (5-Hidroxiindolacético) + NH₃ + H₂O₂ ```
95% da Serotonina Corporal é Periférica (Intestino):
- Células Enterocromafins (EC): Produzem 95% via TPH1 → 5-HT regula peristaltismo
- SNC: Apenas 5% da serotonina corporal, mas fundamental para humor/sono/ansiedade
Farmacologia:
- SSRIs (Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina): Bloqueiam SERT → Mais 5-HT na fenda → Efeito antidepressivo/ansiolítico (Fluoxetina, Sertralina, Escitalopram)
- MAO-A Inibidores (IMAOs): Menos degradação de 5-HT → Mais 5-HT disponível; Risco Síndrome Serotoninérgica se combinado com SSRIs/Tramadol
- Antagonistas 5-HT3 (Ondansetron): Anti-Eméticos (Quimioterapia)
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Via da Kynurenina: O Destino Principal
TDO vs. IDO:
- TDO (Triptofano 2,3-Dioxigenase): Hepático; Constitutivo; Induzida por Glicocorticóides + Trp alto
- IDO1 (Indoleamina 2,3-Dioxigenase 1): Extra-Hepático (Macrófagos, DCs, Epitélio, Placenta); Induzida por IFN-γ, LPS, TNF-α
Cascata da Kynurenina: ``` Trp → (TDO/IDO1) → N-Formilkynurenina → (AFMID) → L-Kynurenina
Ramo A: Ácido Kinurênico (Neuroprotetor): L-Kynurenina → (KAT II = Kynurenine AminoTransferase) → Ácido Kinurênico (KA)
Ramo B: Quinolinato → NAD+ (De Novo): L-Kynurenina → (KMO + O₂) → 3-HidroxyKynurenina (3-HK) 3-HK → (HAAO) → 3-Hidroxyantranilato (3-HAA) 3-HAA → (ACMSD ou espontâneo) → Quinolinato (QA) QA → (QPRT + PRPP) → NAMN → (NMNAT) → NAAD → (NADS) → NAD⁺ ```
Ácido Kinurênico (KA):
- Antagonista Endógeno dos Receptores NMDA (sítio de Glicina) e α7 nAChR
- Neuroprotetor em baixas doses; Excesso → Disfunção Cognitiva (Menos NMDA atividade)
- Elevado na Esquizofrenia (menos GAD → Menos GABA → Mais Kynurenina)
Quinolinato (QA):
- Agonista do Receptor NMDA → Em excesso = Excitotóxico
- Elevado em inflamação crônica, HIV-Associated Neurocognitive Disorder (HAND), Depressão Inflamatória
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IDO1 e Imunomodulação
IDO1 = Mecanismo de Tolerância Imune: ``` IFN-γ (de Células T ativadas) → IDO1 ↑ nas DCs/Macrófagos ↓ Trp local → Kynurenina → Depleção de Trp no Microambiente ↓ Células T (que precisam de Trp para ativar mTOR/síntese proteica) → Inibição de Proliferação T → Indução de Treg (via AhR + Kynurenina) → Tolerância Imune ```
Contextos de IDO1:
- Placenta: IDO2 (isoforma) → Tolerância ao feto (protege da rejeição materna)
- Tumores: DCs tumorais expressam IDO1 → Microambiente imunossupressor → Escape tumoral
- Terapia Anti-Câncer: Inibidores de IDO1/TDO (Epacadostat, Navoximod) + Checkpoint Inibidores → Resultados mistos em fase clínica
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5-HTP como Suplemento
5-HTP (5-Hidroxitriptofano):
- Precursor imediato de Serotonina (bypassa TPH)
- Atravessa BHE? Sim, via LAT1 (parcialmente)
- Conversão a 5-HT periférica é rápida (por AADC ubíqua) → Necessário AADC inibidor periférico para efeitos centrais maximizados (Carbidopa análogo)
Evidências:
- Meta-análise Birdsall TC (*Altern Med Rev*, 1998): 5-HTP para Depressão ≥ 200mg/dia: Alguns estudos positivos vs. Placebo e vs. Imipramina
- Fibromialgia: Caruso I et al. (*J Int Med Res*, 1990): 5-HTP 100mg × 3/dia → Melhora Dor/Fadiga/Sono
- Trp para Sono: Hartmann E (*J Nerv Ment Dis*, 1982): Trp oral → Reduz latência para sono N-REM
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Referências
- Ruddick JP, et al. "Tryptophan metabolism in the central nervous system: medical implications." *Expert Rev Mol Med.* 2006;8(20):1–27.
- Capuron L, Miller AH. "Immune system to brain signaling: neuropsychopharmacological implications." *Pharmacol Ther.* 2011;130(2):226–238.
- Stone TW, Darlington LG. "Endogenous kynurenines as targets for drug discovery and development." *Nat Rev Drug Discov.* 2002;1(8):609–620.
- Munn DH, Mellor AL. "IDO in the tumor microenvironment: inflammation, counter-regulation, and tolerance." *Trends Immunol.* 2016;37(3):193–207.
- Birdsall TC. "5-Hydroxytryptophan: a clinically-effective serotonin precursor." *Altern Med Rev.* 1998;3(4):271–280.
- Schwarcz R, et al. "Kynurenines in the mammalian brain: when physiology meets pathology." *Nat Rev Neurosci.* 2012;13(7):465–477.