Hepatocarcinoma: biologia, microambiente imunossupressor e desafios do tratamento
Epidemiologia e etiologia: CHC é o câncer primário de fígado mais comum (>90% dos cânceres de fígado primários), 5ª maior causa de morte por câncer no mundo. Etiologias: cirrose por VHB (35-55% mundial), VHC (25-35%), NASH/NAFLD (crescente, especialmente Ocidente), álcool. No Brasil: VHB e VHC dominam; NASH emergente.
Particularidades do microambiente tumoral hepático: O fígado tem um ambiente naturalmente "tolerogênico" — adaptado para não reagir a antígenos alimentares e bacterianos do intestino. Isso é vantajoso para homeostase mas problemático para imunidade anti-tumoral:
- Células de Kupffer (macrófagos residentes): secretam IL-10 e TGF-β → suprimem células T
- Células estreladas hepáticas ativadas: via TGF-β → fibrose + imunossupressão
- MDSCs (myeloid-derived suppressor cells): abundantes no CHC com cirrose
- PDL-1 e PD-L2 elevados em hepatócitos e células tumorais
- Tregs intra-tumorais abundantes
Essa imunossupressão é por que IO isolada tem ORR menor em CHC (~15-20%) vs. melanoma (~40%).
TMB em CHC: CHC VHB-associado: mutações típicas de integração viral → TMB moderada. CHC VHC: alta atividade de APOBEC → mutações em TF. CHC NASH: via diferente (acúmulo de mutações lipotóxicas). TMB média do CHC: ~4-8 mut/Mb — mais baixo que CEC cutâneo mas similar a gástrico.
Microambiente + combinação de IOs: A combinação anti-CTLA-4 + anti-PD-L1/PD-1 deve superar o microambiente tolerogênico melhor do que mono: CTLA-4 ativa mais T nos linfonodos hepáticos (que são tolerogênicos) + anti-PD-L1/PD-1 bloqueia exaustão no tumor.
O regime STRIDE e o racional da dose única de tremelimumabe
Tremelimumabe — anti-CTLA-4 de AstraZeneca: Tremelimumabe é um anticorpo anti-CTLA-4 humano IgG2 (vs. ipilimumabe que é IgG1). IgG2 tem menor capacidade de ADCC — relevante porque em CHC cirrótico o risco de exacerbação inflamatória hepática com ADCC pode ser perigoso.
A hipótese do STRIDE: Ipilimumabe em doses repetidas em CHC (CheckMate 040 — nivo+ipi): hepatotoxicidade em ~18-22% grau 3-4. CHC com cirrose tem reserva funcional hepática limitada — toxicidade hepática pode ser fatal.
Hipótese de AstraZeneca (CITADEL, depois HIMALAYA):
- Uma dose alta única de tremelimumabe (T300 = 300 mg) no início → máximo "priming" imune (ativa T nos gânglios drenantes do tumor) → cria um "burst" imunológico
- Depois: durvalumabe 1500 mg q4sem em manutenção → mantém T ativo no tumor bloqueando PD-L1
- Benefício: toxicidade cumulativa de CTLA-4 evitada (sem doses repetidas de tremelimumabe) → hepatotoxicidade reduzida
CITADEL (fase I/II): Exploração de doses de tremelimumabe (75 mg, 150 mg, 300 mg) em combinação com durvalumabe. T300 (STAD300) identificado como dose ideal: máximo priming com toxicidade aceitável.
Comparação STAD300 vs. ipilimumabe doses múltiplas: Hepatotoxicidade grau 3-4 no HIMALAYA: STRIDE 5%. CheckMate 040 (nivo+ipi × 4): 18-22%. Grande diferença de segurança em CHC cirrótico.
HIMALAYA: resultados e aprovação para CHC de primeira linha
HIMALAYA (Abou-Alfa et al., Nature Medicine 2022) — fase III: 1.171 pacientes com CHC avançado não-tratado (sorafenibe-naïve). 3 braços: STRIDE (T300+D, 1 dose de tremelimumabe 300 mg + durvalumabe 1500 mg q4sem), Durvalumabe mono (1500 mg q4sem), Sorafenibe (400 mg BID).
Resultados primários (STRIDE vs. sorafenibe): SG: 16,4 vs. 13,8 meses (HR 0,78; P=0,0035). Não-inferioridade de durvalumabe vs. sorafenibe confirmada (HR 0,86).
Taxa de SG em 3 anos: STRIDE: 30,7%. Sorafenibe: 19,8%. Diferença de 11% — importante em oncologia de CHC. Durvalumabe mono: 24,7% (intermediário).
ORR: STRIDE 20,1%, Durvalumabe 17,0%, Sorafenibe 5,1%.
Tolerabilidade — destaque: irAEs grau 3-4 no STRIDE: 17,5% (menor que nivo+ipi em CHC). Hepatotoxicidade grau 3-4: apenas 5,2% (vs. 18-22% de nivo+ipi). Sem novas preocupações de segurança.
Aprovação FDA: novembro 2022 para CHC avançado não-tratado em 1ª linha.
Comparação de opções em CHC 1ª linha:
- Atezolizumabe+bevacizumabe (IMbrave150): SG HR 0,66, ORR 30% — mais eficaz em ORR mas mais toxicidade GI/hemorrágica por bevacizumabe
- STRIDE (HIMALAYA): SG HR 0,78, ORR 20% — melhor perfil em pacientes com varizes esofágicas (bevacizumabe é contraindicado)
- Sorafenibe: padrão antigo, SG ~14 meses, baixo ORR (2-3%)
STRIDE vs. atezo+beva: Sem comparação direta. Para CHC com hipertensão portal/varizes esofágicas: STRIDE preferido (sem anti-VEGF). Para CHC sem varizes: atezo+beva pode ter ligeiro edge em ORR/SLP.
Outros tratamentos de imunoterapia e alvos em CHC avançado
CheckMate 040 — nivolumabe e nivo+ipi em CHC: Nivolumabe mono em CHC pós-sorafenibe: ORR 20% (fase I/II). Aprovação acelerada FDA 2017 (retirada 2021 por falha em confirmar benefício em fase III vs. sorafenibe — CheckMate 459).
Nivo+ipi (4 doses ipi 1 mg/kg + nivo 3 mg/kg → nivo 240 mg q2sem): ORR 32%, CR 8%. Aprovação FDA março 2020 acelerada para pós-sorafenibe.
KEYNOTE-394 — pembrolizumabe em CHC pós-sorafenibe: Pembrolizumabe vs. BSC em CHC pós-sorafenibe. SG: 14,6 vs. 13,0 meses (HR 0,79; P=0,018). Aprovação FDA março 2022.
REFLECT — lenvatinibe vs. sorafenibe: Lenvatinibe não-inferior a sorafenibe em SG. Melhor SLP e ORR. Aprovação FDA 2018. Alternativa a sorafenibe em 1ª linha (agora deslocado por atezo+beva e STRIDE).
REACH-2 — ramucirumabe em AFP-alto: Ramucirumabe (anti-VEGFR2 IV) em CHC pós-sorafenibe com AFP≥400 ng/mL. SG: 8,5 vs. 7,3 meses (HR 0,71; P=0,02). Aprovação FDA maio 2019. Única aprovação biomarcador-guiada (AFP) em CHC.
CELESTIAL — cabozantinibe 2ª linha: SG: 10,2 vs. 8,0 meses (HR 0,76; P=0,005). Aprovação FDA janeiro 2019.
Algoritmo 2025 em CHC: 1ª linha: Atezolizumabe+bevacizumabe (se sem contraindicação de anti-VEGF) OU STRIDE (tremelimumabe dose única+durvalumabe) OU lenvatinibe/sorafenibe (sem IO) 2ª linha pós-atezo+beva: ramucirumabe (AFP>400), cabozantinibe, regorafenibe, STRIDE/durvalumabe (se não usou IO), pembrolizumabe 2ª linha pós-sorafenibe: regorafenibe, cabozantinibe, ramucirumabe, IO (se não usou)
CHC e função hepática: critérios Child-Pugh, VHB reativação e manejo de varizes
Critérios de inclusão nos ensaios (Child-Pugh A): Todos os ensaios de IO em CHC exigem Child-Pugh A (função hepática relativamente preservada). Pacientes Child-Pugh B ou C têm dados muito limitados — a imunoterapia pode precipitar insuficiência hepática em hepatócitos já comprometidos.
Child-Pugh scoring:
- Bilirrubina, albumina, INR/TP, ascite (grau), encefalopatia (grau) → 5-15 pontos
- A: 5-6 pontos (boa reserva), B: 7-9 (reserva moderada), C: 10-15 (reserva ruim)
Na prática: pacientes com Child-Pugh B7 às vezes incluídos em estudos de real world com cautela; B9+ geralmente não candidatos à imunoterapia sistêmica.
Reativação de VHB — risco crítico com IO: Contraintuitivo: IO pode reativar VHB. Mecanismo: IO desbloqueia linfócitos T → T atacam hepatócitos infectados com VHB → surge hepatite B → pode ser fatal.
Precauções: SEMPRE testar anti-HBs, HBsAg, anti-HBc antes de IO. Se HBsAg+: profilaxia com entecavir ou tenofovir antes de IO (obrigatório). Se anti-HBc+ HBsAg-: considerar profilaxia ou monitoramento intensivo.
Varizes esofágicas e anti-VEGF: Bevacizumabe (em atezo+beva) aumenta risco de sangramento variceal. Antes de atezo+beva: endoscopia digestiva alta para avaliar varizes. Bandamento ou propranolol para profilaxia. Se varizes grandes: preferir STRIDE (sem anti-VEGF) ou sorafenibe (que tem menos risco que bevacizumabe em varizes).
BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) staging: 0/A: curava (ressecção, ablação, transplante). B: TACE (quimio embolização transarterial). C: tratamento sistêmico. D: cuidados paliativos. IO é no estágio C (e às vezes B refratário a TACE).