HER2: biologia, amplificação e importância clínica em mama e gástrico
HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2, ERBB2, NEU, CD340): HER2 é o segundo membro da família ErbB/HER de RTKs (com EGFR/HER1, HER3, HER4). Único membro sem ligante direto conhecido — funciona como co-receptor preferencial: outros membros da família (EGFR, HER3, HER4) ligam seus ligantes e heterodimerizam com HER2 → HER2 amplifica a sinalização (RAS/MAPK, PI3K/AKT) com muito mais potência que homodímeros.
HER2 superexpresso/amplificado: Normal: 2 cópias do gene ERBB2 em 17q12. Em HER2+ (IHC 3+ ou FISH amplificado): 30-100 cópias por célula → 1-2 milhões de receptores na superfície (vs. 20.000-50.000 em células normais). Resultado: sinalização constitutiva massiva independente de ligante → proliferação, sobrevivência, invasão.
Frequência em cânceres:
- Mama: 15-20% HER2 amplificado/superexpresso (IHC 3+ ou FISH+). Antes de trastuzumabe: pior prognóstico (OS menor, maior metástase cerebral). Depois: igual ou melhor que HR+ HER2-.
- Câncer gástrico/gastroesofágico: 15-20% HER2+ (IHC 3+ ou FISH+) — mais frequente em intestinal tipo, não em difuso.
- Pulmão: 2-5% ERBB2 mutado (não amplificado — diferente!); ADCs anti-HER2 ativos.
- Endométrio, colorretal (raro): HER2 amplificado em subgrupo.
Testes de HER2:
- IHC (imuno-histoquímica): 3+ = altamente expressivo = HER2+; 2+ = borderline → FISH; 0 ou 1+ = negativo
- FISH (Fluorescence In Situ Hybridization): amplificação confirmada por razão HER2/CEP17 >2 ou cópias >6
HER2-low (baixa expressão): IHC 1+ ou IHC 2+/FISH- = HER2-low. Antes de T-DXd, era considerado HER2 negativo. T-DXd mostrou atividade em HER2-low (DESTINY-Breast04): nova categoria oncológica surgiu.
Trastuzumabe: HERA (adjuvante mama) e ToGA (gástrico) — o anticorpo que mudou dois cânceres
Trastuzumabe (Herceptin®, Trasylol) — mecanismo: IgG1 humanizado anti-HER2 (domínio IV — externo proximal à membrana). Mecanismos:
- Inibe sinalização HER2 (estérico — impede dimerização)
- ADCC: Fc recruta células NK → mata células HER2+ (importante in vivo)
- Inibe clivagem proteolítica de domínio extracelular de HER2 (que libera forma truncada p95-HER2 constitutivamente ativa)
- PI3K/AKT sinalização reduzida
Dose: 8 mg/kg IV (loading) → 6 mg/kg q3sem; ou 4 mg/kg → 2 mg/kg q1sem.
HERA (Smith et al., Lancet 2011) — trastuzumabe adjuvante mama HER2+: 5102 pacientes mama HER2+ precoce operada (quimio adjuvante padrão completa → randomização). Trastuzumabe 1 ano vs. 2 anos vs. observação.
DFS (disease-free survival) 10 anos — 1 ano vs. observação: HR 0,76. DFS 2 anos vs. 1 ano: HR 0,99 (sem benefício de 2 anos vs. 1 ano). SG 10 anos: 79% vs. 73% (HR 0,74).
Aprovação FDA: 2006 para mama HER2+ precoce adjuvante 1 ano.
N9831/NSABP B-31 (Romond et al., NEJM 2005) — concorrente + quimio: Trastuzumabe concomitante com taxano (paclitaxel) após AC. DFS 3 anos: 87,1% vs. 75,4% (HR 0,48). Primeiro dado a mostrar benefício imediato quando trastuzumabe é concomitante com taxanos. Base para uso de trastuzumabe concomitante em vez de sequencial.
ToGA (Bang et al., Lancet 2010) — gástrico/gastroesofágico HER2+ 1ª linha: 594 pacientes adenocarcinoma gástrico/gastroesofágico HER2+ (IHC 3+ ou IHC 2+/FISH+). Quimio (capecitabina ou fluorouracil + cisplatina) + trastuzumabe vs. quimio.
SG: 13,8 vs. 11,1 meses (HR 0,74; P=0,0046).
Subgrupo IHC 3+ ou 2+/FISH+: SG 16,0 vs. 11,8 meses (HR 0,65). IHC 1+: sem benefício.
Aprovação FDA: outubro 2010 para gástrico/gastroesofágico HER2+ metastático 1ª linha.
Trastuzumabe SC: Formulação SC (600 mg fixo + rHuPH20): administração 2-5 min vs. 30-90 min IV. HANNAH: equivalência farmacocinética. Trastuzumabe SC é opção conveniente para tratamento prolongado.
Pertuzumabe: mecanismo diferente + CLEOPATRA (metastático) e APHINITY (adjuvante)
Pertuzumabe (Perjeta®, 2C4) — mecanismo: IgG1 humanizado anti-HER2 domínio II (diferente de trastuzumabe que inibe domínio IV). Domínio II é o sítio de dimerização de HER2 com outros ErbBs. Pertuzumabe impede heterodimerização de HER2 especialmente com HER3 (o heterodímero HER2-HER3 é o mais pró-mitogênico da família). Também ADCC.
Por que duplo bloqueio (trastuzumabe + pertuzumabe): Trastuzumabe: inibe domínio IV, ADCC, inibe sinalização constitutiva. Pertuzumabe: inibe dimerização (domínio II), bloqueia rota de sinalização residual via HER3. Duplo bloqueio = dois mecanismos complementares → mais completa supressão de HER2 → mais eficácia.
CLEOPATRA (Baselga et al., NEJM 2012; NEJM 2015) — mama HER2+ metastática 1ª linha: 808 pacientes mama HER2+ metastática não-tratada. Pertuzumabe + trastuzumabe + docetaxel vs. trastuzumabe + docetaxel.
SLP: 18,5 vs. 12,4 meses (HR 0,62; P<0,001). SG (4 anos): 57,1% vs. 50,2% (HR 0,68; P=0,0011). SG mediana: 56,5 vs. 40,8 meses.
Aprovação FDA: junho 2012 para mama HER2+ metastática 1ª linha. Duplo bloqueio tornou-se padrão universal.
APHINITY (von Minckwitz et al., NEJM 2017) — adjuvante: 4805 pacientes mama HER2+ precoce operada. Pertuzumabe + trastuzumabe + quimio (AC→TH ou TCH) vs. trastuzumabe + quimio.
DFS 6 anos: 90,6% vs. 87,8% (HR 0,76; P=0,0014). Benefício concentrado em: gânglios positivos (DFS 87,9% vs. 83,4%) e HR- (benefício mais claro). HR+ sem gânglios: benefício mínimo.
Aprovação FDA: setembro 2017 para mama HER2+ precoce adjuvante (preferência em alto risco: gânglios positivos ou HR-).
Cardiotoxicidade de trastuzumabe: FEVE (fração de ejeção VE): avaliação a cada 3 meses durante trastuzumabe. Queda de FEVE ≥10 pontos abaixo normal ou ≥16 pontos → suspensão, avaliação cardiológica. Recuperação geralmente ocorre após suspensão (ao contrário de doxorrubicina, que é permanente). Evitar trastuzumabe + antraciclina concomitante (antraciclina ANTES de iniciar trastuzumabe no esquema AC→TH).
T-DM1 (Kadcyla): ADC anti-HER2 — EMILIA (2ª linha) e KATHERINE (adjuvante neoadjuvante)
T-DM1 (ado-trastuzumabe emtansina, Kadcyla®): ADC: trastuzumabe + emtansina (DM1, derivado de maitansina — inibidor de polimerização de tubulina, 25× mais potente que vincristina) ligados por tioéter estável (MCC linker). DAR ~3,5. Trastuzumabe serve como "veículo" que entrega DM1 seletivamente em células HER2+.
Mecanismo: trastuzumabe liga HER2 → internalização do complexo → lisossomal degradação → liberação de DM1-Lys intracelular → inibição de tubulina → morte celular. Sem bystander killing (DM1-Lys não é membrane permeant).
EMILIA (Verma et al., NEJM 2012) — T-DM1 vs. lapatinibe+capecitabina em HER2+ metastático 2ª linha: 991 pacientes mama HER2+ metastática pré-tratadas com trastuzumabe + taxano. T-DM1 3,6 mg/kg q3sem vs. lapatinibe+capecitabina.
SLP: 9,6 vs. 6,4 meses (HR 0,65; P<0,001). SG: 29,9 vs. 25,9 meses (HR 0,75; P<0,001). ORR: 43,5% vs. 30,8%.
Aprovação FDA: fevereiro 2013 para mama HER2+ metastática 2ª linha.
KATHERINE (von Minckwitz et al., NEJM 2019) — adjuvante após doença residual pós-neoadjuvante: 1486 pacientes mama HER2+ com doença patológica residual após neoadjuvante (pHTx → cirurgia → patologia mostra tumor residual = "mau prognóstico"). T-DM1 14 ciclos vs. trastuzumabe 14 ciclos.
DFS 3 anos: 88,3% vs. 77,0% (HR 0,50; P<0,001). Redução de 50% no risco de recaída/morte — benefício extraordinário.
Aprovação FDA: maio 2019 para mama HER2+ com doença residual invasiva pós-neoadjuvante.
T-DM1 em gástrico HER2+: GATSBY: T-DM1 vs. taxano em gástrico HER2+ pré-tratado. Sem benefício em SG (HR 1,15 — pior). HER2 em gástrico é instável (heterogeneidade intratumoral, perda de expressão pós-trastuzumabe) — diferente de mama. T-DM1 não aprovado em gástrico.
Toxicidade de T-DM1: Trombocitopenia: 31% grau 3-4 (mecanismo: DM1 afeta produção de plaquetas). Hepatotoxicidade: elevação de AST/ALT em 8-10% grau 3. Neuropatia periférica: 20% (DM1 neuronal). Sem os efeitos de quimioterapia livre (sem náusea/vômito/alopecia proeminentes). Monitorar plaquetas antes de cada ciclo.
T-DXd (Enhertu): DESTINY-Breast03/04 — novo paradigma HER2+ e HER2-low
Trastuzumabe deruxtecana (T-DXd, Enhertu®, DS-8201): ADC de nova geração: trastuzumabe + deruxtecan (DXd = topoisomerase I inibidor, análogo de exatecana — 10× mais potente que irinotecan). DAR altíssimo: ~8 (vs. ~3,5 de T-DM1). Linker tetrapeptídeo clivável por catepsinas (B e L) → clivagem enzimática no lisossomo. DXd é membrane-permeant → bystander killing intenso.
DESTINY-Breast03 (Cortés et al., NEJM 2022) — T-DXd vs. T-DM1 em HER2+ metastático 2ª linha: 524 pacientes mama HER2+ metastática pré-tratadas com trastuzumabe + taxano (similar ao EMILIA, mas testando T-DXd vs. T-DM1 diretamente).
SLP: 28,8 vs. 6,8 meses (HR 0,33; P<0,001). ORR: 79,7% vs. 34,2%. CR: 16% vs. 8%.
T-DXd é SUPERIOR a T-DM1 em HER2+ metastático 2ª linha — diferença de SLP de 22 meses é extraordinária.
Aprovação FDA: maio 2022 para mama HER2+ metastático 2ª linha.
DESTINY-Breast04 (Modi et al., NEJM 2022) — HER2-low!: 557 pacientes mama HER2-low (IHC 1+ ou IHC 2+/FISH-) HR+ ou TNBC, ≥2 linhas prévias.
SLP em HR+: 10,1 vs. 5,4 meses (HR 0,51; P<0,001). SG em HR+: 23,9 vs. 17,6 meses (HR 0,64; P=0,003). SLP em TNBC HER2-low: 8,5 vs. 2,9 meses (HR 0,46).
Aprovação FDA: agosto 2022 para mama HER2-low — criando uma nova categoria oncológica.
Impacto de DESTINY-Breast04: Antes, HER2-low era considerado HER2 negativo — sem terapia anti-HER2. DESTINY-Breast04 mostrou que IHC 1+ ou 2+/FISH- (HER2-low, ~60% de todos os cânceres de mama HER2-) pode se beneficiar de T-DXd. O bystander killing intenso (DXd membrane-permeant) significa que células vizinhas com pouco HER2 também são mortas, explicando o benefício.
Pneumonite intersticial — toxicidade específica: T-DXd causa pneumonite intersticial/doença pulmonar intersticial (ILD/pneumonite) em 10-15% (grau 3-4: 1-3%, mas casos fatais reportados). Muito mais frequente que T-DM1. Mecanismo não completamente esclarecido (possivelmente DXd livre em pulmão). Monitoramento com TC e SpO2. Grau 1-2: corticóide + suspensão T-DXd. Grau 3-4: descontinuação permanente + corticóide intensivo.
T-DXd em HER2-mutado pulmão (não-amplificado): DESTINY-Lung02: T-DXd em CPNPC com ERBB2 mutado (ex18-20). ORR: 57,7%. Aprovação FDA: agosto 2022 para CPNPC HER2 mutado (não amplificado — nova indicação separada da amplificação).