Tirosina: A Mãe das Catecolaminas
Síntese de Tirosina
L-Tirosina: Condicionalmente Essencial:
- Sintetizada a partir de L-Fenilalanina pela PAH (Fenilalanina Hidroxilase):
``` L-Fenilalanina + O₂ + BH4 → (PAH) → L-Tirosina + BH2 + H₂O ```
- PAH: Requer BH4 como cofator; BH2 regenerado por DHPR (Dihidropteridin Redutase)
- Em deficiência de PAH → PKU → Phe acumula → Tirosina deficiente
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Via das Catecolaminas
5 Reações Sequenciais: ``` L-Tirosina + BH4 + O₂ → (TH, Fe²⁺) → L-DOPA + BH2 [PASSO LIMITANTE] L-DOPA → (AADC/DDC, PLP) → Dopamina + CO₂ Dopamina + Ascorbato + Cu + O₂ → (DBH) → Norepinefrina + Deidroascorbato [Em Vesículas] Norepinefrina + SAM → (PNMT, Adrenal) → Epinefrina + SAH ```
TH (Tirosina Hidroxilase) — Enzima Reguladora:
- Isoformas: TH1-TH4 (variantes de splicing)
- Requer: BH4 (Tetrahidrobiopterina) + Fe²⁺ no sítio ativo
- Regulação:
- Dopamina/NE inibem feedback (se ligam ao Fe²⁺ → Inativam TH) - PKA (via cAMP) fosforila Ser40 → Ativa TH → Mais L-DOPA - CaMKII fosforila Ser19 → Protege TH de degradação
- GCH1 (GTP Ciclo-Hidrolase 1): Produz BH4; Mutações = Dopa-Responsive Dystonia (DRD)
DBH (Dopamina β-Hidroxilase):
- Localizada nas vesículas de secreção noradrenérgicas + Medula Adrenal
- Requer Vitamina C (Ascorbato) + Cu²⁺ como cofatores
- Vitamina C deficiência (Escorbuto) → DBH menos ativa → Menos Norepinefrina
PNMT (Feniletanolamina N-Metiltransferase):
- Apenas nas células cromafins da Adrenal (medula interna)
- Glucocorticóides da Cortex Adrenal → Induzem PNMT → Mais Epinefrina
- Por isso: Estresse → Cortisol ↑ (crônico) → Mais Epinefrina no longo prazo
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Doença de Parkinson: O Déficit Dopaminérgico
Neuroanatomia:
- Via Nigrostriatal: Neurônios Dopaminérgicos da Substantia Nigra Pars Compacta (SNc) → Striatum (Putamen + Caudado)
- Parkinson: Degeneração seletiva dos neurônios da SNc
- > 60-80% dos neurônios SNc perdidos antes de sintomas clínicos
α-Sinucleína (SNCA):
- Proteína pré-sináptica normalmente envolvida em tráfico vesicular
- Em Parkinson: SNCA misfold → Oligômeros tóxicos → Corpos de Lewy (inclusões eosinofílicas)
- Mecanismo similar a príons (propagação célula-a-célula)
Tratamento:
- L-DOPA + Carbidopa (Sinemet): Padrão-Ouro; Carbidopa = Inibidor periférico de AADC → L-DOPA chega ao cérebro; Discinesias após 5-10 anos
- Agonistas Dopaminérgicos: Pramipexole (D2/D3), Ropinirole (D3)
- MAO-B Inibidores: Selegilina, Rasagilina → Menos degradação de Dopamina
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Melanina: A Cor da Vida
Biossíntese pela Tirosinase: ``` L-Tirosina → (Tirosinase, Cu²⁺) → L-DOPA L-DOPA → (Tirosinase) → L-Dopaquinona
Ramo Eumelanina (Preto/Marrom, sem Enxofre): L-Dopaquinona → (espontâneo) → Leucodopacromos → Dopacromos → Indoles → Eumelanina (DHICA, DHI)
Ramo Feomelanina (Vermelho/Amarelo, com Enxofre): L-Dopaquinona + Cisteína → Cisteinildopa → Feomelanina ```
Controle pelo MC1R:
- α-MSH → MC1R (Gi/Gs) → cAMP → PKA → Mais MITF → Mais Tirosinase → Mais Eumelanina (Escura)
- Variante MC1R (Ruivos, Pele Clara, Alta suscetibilidade UV/Melanoma)
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PKU (Fenilcetonúria)
Mecanismo da Deficiência Intelectual:
- PAH ausente → Phe acumula (> 20mg/dL = Grave)
- Phe compete com outros aminoácidos aromáticos (Tyr, Trp) pelo LAT1 (Transportador BHE)
- Menos Tyr/Trp no SNC → Menos TH (Menos L-DOPA/Dopamina) + Menos TPH (Menos Serotonina)
- Fenilpiruvato (transaminação de Phe) → Tóxico para mielina
- Resultado: Deficiência Intelectual, Microcefalia, Epilepsia
Tratamento:
- Dieta restrita em Phe (toda a vida) + Fórmula especial sem Phe
- Sapropterina (Kuvan): BH4 oral → Ativa residual PAH em mutações responsivas (~30%)
- Pegvaliase (Palynziq): PAL (Fenilalanina Amônia Liase) PEGilada SC → Degrada Phe no sangue
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Referências
- Haavik J, Toska K. "Tyrosine hydroxylase and Parkinson's disease." *Mol Neurobiol.* 1998;16(3):285–309.
- Sulzer D, et al. "Neuronal and glial contributions to the pathogenesis of Parkinson's disease." *Nat Rev Neurosci.* 2000;1(1):70–76.
- Ito S, Wakamatsu K. "Quantitative analysis of eumelanin and pheomelanin in humans, mice, and other animals: a comparative review." *Pigment Cell Res.* 2003;16(5):523–531.
- Blau N, et al. "Phenylketonuria." *Lancet.* 2010;376(9750):1417–1427.
- Daubner SC, et al. "Tyrosine hydroxylase and regulation of dopamine synthesis." *Arch Biochem Biophys.* 2011;508(1):1–12.
- Bhattacharyya S. "Melanin biosynthesis in human skin: function and regulation." *J Pigment Disord.* 2018;5(1):1–10.