Tireoide e Peptídeos: TRH, TSH, Hashimoto e o Debate Levotiroxina vs. T4+T3 Combinados

O Eixo Hipotálamo-Hipófise-Tireóide: Uma Cascata Peptídica

A regulação da função tireoidiana é um modelo clássico de eixo endócrino peptídico:

A cascata HPT:

1. Hipotálamo → TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone, 3 aminoácidos: pGlu-His-Pro-NH2)
2. TRH → Hipófise anterior → células tirotróficas → secretam TSH
3. TSH (Thyroid-Stimulating Hormone, glicoproteína 28–30 kDa, subunidades α e β) → tireóide → produz T4 e T3
4. T4/T3 → retroalimentação negativa ao hipotálamo (inibe TRH) e hipófise (inibe TSH)

TRH: o peptídeo mais simples do eixo:

• Apenas 3 aminoácidos mas com extremidades modificadas (pGlu N-terminal + Pro-NH2 C-terminal) que o protegem de degradação
• Meia-vida em plasma: ~5 minutos
• Secreção: regulada por temperatura (frio ativa TRH), inanição (suprime TRH), stress

TSH: a glicoproteína que controla a tireóide:

• TSH tem subunidade α (compartilhada com LH, FSH, hCG) e subunidade β (específica)
• Se liga ao receptor TSHR → ativa Gs/cAMP e Gq/PLC → captação de iodo, síntese de hormônios
• TSH anormal é o primeiro sinal de disfunção tireoidiana

T4 vs. T3: Qual é o Hormônio Ativo?

T4 (Tiroxina, 3,5,3',5'-tetraiodotironina):

• Produção: 80–100 µg/dia pela tireóide
• "Pró-hormônio": biologicamente menos ativo que T3
• Conversão: 80% do T3 circulante vem de conversão periférica de T4 por deiodinases (D1, D2)
• Meia-vida: ~7 dias (longa — permite dose diária única)

T3 (Triiodotironina, 3,5,3'-triiodotironina):

• 20% produzido diretamente pela tireóide; 80% por conversão de T4
• Hormônio biologicamente ativo: Liga-se a receptores nucleares (TRα, TRβ) → regula transcrição
• Meia-vida: ~1 dia (curta — concentração variável ao longo do dia)

Onde a conversão ocorre:

• Músculo, coração, fígado, hipófise: D2 → T3 (ativação)
• Rim, intestino: D3 → rT3 (T3 reverso, inativo) — mecanismo de proteção/regulação

Polimorfismos de deiodinase:

• DIO2 (D2): polimorfismo Thr92Ala → conversão reduzida de T4 → T3 → possível hipotireoidismo tecidual com TSH normal
• Relevante para o debate T4 vs. T4+T3 (ver abaixo)

Hipotireoidismo Primário e Tireoidite de Hashimoto

Epidemiologia e Causas

Hipotireoidismo primário:

• Prevalência: 2–5% da população adulta; mais comum em mulheres (5–8:1)
• Principal causa nos países com iodo suficiente: Tireoidite de Hashimoto (autoimune)
• Outras causas: pós-tireoidectomia, pós-iodo radioativo, hipotireoidismo congênito, deficiência de iodo (raro em Brasil urbano), medicamentos (amiodarona, lítio, interferon)

Tireoidite de Hashimoto:

• Autoanticorpos anti-TPO (tireoperoxidase): presentes em > 90% dos casos
• Anti-Tg (anti-tireoglobulina): presentes em ~70%
• Infiltrado de linfócitos → destruição progressiva de folículos tireoideos → hipotireoidismo
• Mais comum em mulheres 30–50 anos; associação com HLA-DR3/DR5
• Risco aumentado se: história familiar de doença tireoidiana, Down, Turner, outra autoimunidade

Diagnóstico de Hipotireoidismo

Exames:

| Exame | Hipotireoidismo primário | Hipotireoidismo central | Hashimoto subclínico | |-------|--------------------------|------------------------|---------------------| | TSH | Elevado (> 4–5 mIU/L) | Baixo/normal | Elevado (2,5–10) | | T4L | Baixo | Baixo | Normal | | T3L | Baixo (tardio) | Baixo | Normal | | Anti-TPO | Positivo (Hashimoto) | Negativo | Positivo (confirma Hashimoto) | | US de tireóide | Heterogênea/reduzida | Normal | Heterogênea |

Hipotireoidismo subclínico:

• TSH elevado + T4L normal
• Tratar se: TSH > 10, ou TSH 4,5–10 + sintomas + anti-TPO positivo + gravidez/planejamento

Sintomas de Hipotireoidismo

Hipotireoidismo afeta cada tecido (T3 regula metabolismo basal):

• Fadiga, lentidão, sonolência
• Ganho de peso, obstipação
• Intolerância ao frio
• Pele seca, queda de cabelo, unhas quebradiças
• Bradicardia, hipertensão diastólica
• Mixedema (edema mucoso — hipotireoidismo grave)
• Depressão, prejuízo cognitivo ("névoa mental")
• Infertilidade, abortamentos de repetição (T3 essencial para desenvolvimento fetal)

Tratamento: Levotiroxina — O Padrão

Levotiroxina (T4): Mecanismo e Dosagem

Levotiroxina sódica:

• T4 sintético idêntico ao produzido pela tireóide
• Absorção: jejum (café e cálcio reduzem absorção)
• Meia-vida: 7 dias → estado estável após 4–6 semanas

Dose:

• Hipotireoidismo adulto (< 60 anos, sem doença cardíaca): 1,6 µg/kg/dia (iniciar com dose plena)
• Idosos ou doença cardíaca: iniciar com 25 µg/dia, titular a cada 4–6 semanas
• Gravidez: aumentar dose 25–30% imediatamente ao confirmar gravidez; alvo TSH < 2,5 no 1º trimestre

Meta de TSH:

• Adultos: 0,5–2,5 mIU/L (guias da ATA 2014)
• Idosos (> 70 anos): TSH pode ser mantido mais alto (1–4 mIU/L) — alguns estudos sugerem que TSH levemente mais alto em idosos pode ser protetora
• Gravidez 1º trimestre: < 2,5; 2º-3º trimestre: < 3,0

Por Que Algumas Pessoas Não Melhoram com T4 Isolado

O problema do "hipotireoidismo com TSH normal":

• Estimativa: 15–25% dos pacientes em levotiroxina com TSH normal continuam com sintomas
• Causas possíveis:

1. Polimorfismo DIO2 (Thr92Ala): Conversão de T4 → T3 reduzida → tecidos com T3 baixo mesmo com TSH normal 2. Supressão de T3 da tireóide: A levotiroxina não replica o padrão de secreção normal (tireóide normal secreta 20% T3 diretamente) 3. Comorbidades não diagnosticadas: Fibromialgia, depressão, apneia do sono que simulam hipotireoidismo 4. TSH meta muito alta: Alguns pacientes se sentem melhor com TSH 0,5–1,0 vs. 2–3

O Debate T4 vs. T4+T3

Por Que Surgiu o Debate

A tireóide normal secreta T3 e T4:

• Tireóide saudável: ~95 µg/dia T4 + ~4-7 µg/dia T3
• Levotiroxina: provê apenas T4 → conversão periférica provê T3
• Mas: a conversão periférica é suficiente? Para 75–85% dos pacientes sim; para 15–25%, possivelmente não

O estudo que iniciou o debate (Bunevicius R et al., NEJM 1999):

• 33 pacientes com hipotireoidismo, cross-over T4 isolado vs. T4+T3
• T4+T3 → melhor humor e função cognitiva
• Metodologia: pequena, short-term; mas gerou enorme interesse

Evidências dos RCTs de T4+T3

Múltiplos RCTs desde 1999:

• Resultados mistos: maioria não encontra diferença em qualidade de vida (QV) quando avaliada cegamente
• Subgrupos que podem responder: portadores do polimorfismo DIO2 Thr92Ala (Wiersinga WM)
• Meta-análise (Grozinsky-Glasberg S et al.): T4+T3 ligeiramente preferível pelos pacientes (preferência subjetiva), sem diferença em escalas objetivas de QV

Diretrizes atuais:

• ATA (American Thyroid Association): levotiroxina isolada é o tratamento padrão; T4+T3 pode ser considerado em pacientes persistentemente sintomáticos com TSH normal — sem recomendação formal de rotina
• ETA (European Thyroid Association): similar; menciona considerar T4+T3 em populações específicas

Como Fazer T4+T3 (Quando Indicado)

Liotironina (T3 sintético):

• Disponível como: Cytomel (EUA), genérico em vários mercados; no Brasil, pode ser manipulado
• Meia-vida curta (1 dia) → variações de T3 ao longo do dia → alguns pacientes sentem "picos e vales"

Protocolo T4+T3:

• Reduzir T4 em 12,5–25 µg/dia
• Adicionar T3 2,5–5 µg, 1–2×/dia
• Manter TSH no alvo desejado (T3 suprime mais TSH)
• Monitorar: TSH + T3L para evitar supressão

T3 de liberação prolongada (não aprovado no Brasil):

• Forma experimental: menor variação → menos efeitos colaterais (palpitações, ansiedade)

Calcitonina: O Peptídeo das Células C da Tireóide

Calcitonina: Hormônio Peptídico Tireoidiano

Calcitonina:

• 32 aminoácidos; produzida pelas células parafoliculares (células C) da tireóide
• Função fisiológica: reduz cálcio sérico (inibe osteoclastos, reduz reabsorção renal de cálcio)
• Produção de calcitonina: estimulada por hipercalcemia e GLP-1 (sim — GLP-1 → células C → calcitonina)

Calcitonina como marcador tumoral:

• Carcinoma medular de tireóide (CMT): origina-se das células C → produz calcitonina em excesso
• CMT: 3–5% dos cânceres de tireóide; pode ser hereditário (MEN2A, MEN2B — mutações RET)
• Calcitonina sérica basal > 100 pg/mL: altamente sugestivo de CMT
• Teste de estimulação com cálcio ou pentagastrina: amplifica calcitonina → diagnóstico mais sensível

Calcitonina como tratamento:

• Calcitonina de salmão SC ou nasal (Miacalcin, Calcimar): aprovada para osteoporose, hipercalcemia, Paget ósseo
• Nasal: 200 UI/dia para osteoporose pós-menopausa (efeito moderado em DMO)
• EMA suspendeu autorização nasal em 2013 por possível associação com câncer (controverso)

Selênio, Iodo e Nutrição na Tireóide

Selênio: O Mineral da Tireóide

Por que selênio é essencial:

• Deiodinases (D1, D2, D3) são selenoproteínas → precisam de selênio para funcionar
• Glutationa peroxidase tireoidiana (GPx): protege folículos do H2O2 gerado na síntese de hormônios
• Deficiência de selênio → acúmulo de H2O2 → dano oxidativo aos tireócitos → amplifica Hashimoto

Selênio e Hashimoto:

• Meta-análise (van Zuuren EJ et al.): selenometionina 200 µg/dia por 6–12 meses → redução de anti-TPO em Hashimoto
• Também: melhora de US de tireóide (menos heterogeneidade)
• Efeito em hipotireoidismo: NÃO reduz necessidade de levotiroxina, mas pode reduzir inflamação
• Dose: 200 µg/dia (não exceder 400 µg — toxicidade)

Iodo:

• Essencial para síntese de T4/T3 (4 ou 3 átomos de iodo respectivamente)
• No Brasil: sal de cozinha iodado é a principal fonte (Programa Nacional de Iodação do Sal)
• Excesso de iodo: pode piorar Hashimoto (efeito Wolff-Chaikoff) — pessoas com Hashimoto devem evitar suplementação desnecessária de iodo

BPC-157 e Tireoidite Autoimune

Relevância teórica:

• Hashimoto: componente autoimune + inflamação tireoidiana
• BPC-157: anti-inflamatório sistêmico, modulação de IL-1β/TNF-α
• Dado pré-clínico: BPC-157 em modelo de tireoidite autoimune experimental → redução de anticorpos anti-tireoide e de infiltrado linfocitário
• Status: sem estudos humanos em Hashimoto com BPC-157

Referências

1. Jonklaas J, et al. "Guidelines for the treatment of hypothyroidism." *Thyroid*. 2014;24(12):1670-751. DOI: 10.1089/thy.2014.0028

1. Bunevicius R, et al. "Effects of thyroxine as compared with thyroxine plus triiodothyronine in patients with hypothyroidism." *N Engl J Med*. 1999;340(6):424-9. DOI: 10.1056/NEJM199902113400603

1. van Zuuren EJ, et al. "Selenium supplementation for Hashimoto's thyroiditis: a systematic review." *Eur J Endocrinol*. 2013;168(3):R13-25. DOI: 10.1530/EJE-12-0996

1. Pearce SHS, et al. "2013 ETA Guideline: Management of Subclinical Hypothyroidism." *Eur Thyroid J*. 2013;2(4):215-28. DOI: 10.1159/000356507

1. Wiersinga WM, et al. "2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism." *Eur Thyroid J*. 2012;1(1):55-71. DOI: 10.1159/000339444

1. Haugen BR, et al. "2015 American Thyroid Association Management Guidelines for Adult Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer." *Thyroid*. 2016;26(1):1-133. DOI: 10.1089/thy.2015.0020

1. Wells SA Jr, et al. "Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma." *Thyroid*. 2015;25(6):567-610. DOI: 10.1089/thy.2014.0335

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