VHL e a biologia angiogênica do carcinoma renal de células claras
Carcinoma de células renais (CCR/RCC): O CCR representa 3-4% de todos os cânceres. Subtipos:
- Células claras (ccRCC): ~75%. Quase sempre tem mutação de VHL.
- Papilar (pRCC): ~15%. MET mutado/amplificado em tipo 1; TFE3, SETD2, etc. em tipo 2.
- Cromófobo (chRCC): ~5%. FH (fumarato hidratase) mutado em alguns.
- Oncocitoma e raros: restante.
VHL (Von Hippel-Lindau) — o supressor tumoral central do ccRCC: VHL é o E3 ubiquitina ligase que polubiquitina HIF-1α e HIF-2α para degradação proteossomal quando há oxigênio adequado. Com oxigênio → prolil-hidroxilases (PHD) hidroxilam HIF → VHL reconhece HIF hidroxilado → polubiquitinação → degradação.
VHL mutado (em >70% dos ccRCC): não reconhece HIF → HIF acumula mesmo com oxigênio → transcrição de genes de hipoxia: VEGF, PDGF, EPO, GLUT1, CA9 → angiogênese massiva, proliferação.
Resultado: ccRCC é o tumor mais vascularizado dos sólidos — altamente dependente de angiogênese → VEGFR-TKIs extremamente eficazes.
HIF-2α — o driver transcricional principal do ccRCC: EPAS1 (gene de HIF-2α): acumula em VHL mutado → transcrição de VEGF, CCND1, Oct4, TGF-α. Belzutifan (inibidor seletivo de HIF-2α) já aprovado para VHL-disease (LITESPARK, artigo anterior C285) e em investigação em ccRCC esporádico.
Avaliação de risco (IMDC score): International Metastatic RCC Database Consortium score: 0 fatores = favorável (mediana SG 43 meses). 1-2 = intermediário (27 meses). 3-6 = pobre (8 meses). Fatores: KPS <80%, <1 ano diagnóstico a tratamento, Hb <LNI, Ca >ULN, neutrófilos >ULN, plaquetas >ULN.
Sunitinibe, pazopanibe e o padrão VEGFR-TKI pré-IO
Sunitinibe (Sutent®, SU11248): Multi-TKI: VEGFR1/2/3, PDGFR-α/β, KIT, FLT3, CSF1R, RET. Dose: 50 mg/dia 4 semanas on / 2 semanas off (4/2) — ou 37,5 mg contínuo. ORR: ~30-40% em ccRCC.
Estudo de fase III sunitinibe vs. IFN-α (Motzer et al., NEJM 2007) — 1ª linha ccRCC: 750 pacientes ccRCC não-tratados. Sunitinibe vs. IFN-α. SLP: 11 vs. 5 meses (HR 0,42; P<0,001). ORR: 31% vs. 6%. SG: 26,4 vs. 21,8 meses. Aprovação FDA: janeiro 2006 para ccRCC avançado.
Pazopanibe (Votrient®, GW786034): Multi-TKI: VEGFR1/2/3, PDGFR, KIT. Dose: 800 mg/dia oral contínuo. ORR: 30% em ccRCC.
COMPARZ (Motzer et al., NEJM 2013) — pazopanibe vs. sunitinibe 1ª linha: 1110 pacientes ccRCC não-tratados. Pazopanibe vs. sunitinibe. SLP: 8,4 vs. 9,5 meses (HR 0,91 — NÃO INFERIOR). SG: sem diferença. Aprovação FDA: outubro 2009 para ccRCC 1ª linha (baseado em estudos anteriores); COMPARZ confirmou não-inferioridade vs. sunitinibe.
PISCES (Quality of Life) — preferência de paciente: Estudo crossover: sunitinibe 4/2 vs. pazopanibe. Pacientes preferem pazopanibe (menos fadiga, menos HFSR, melhor qualidade de vida). Resultado: em muitos centros, pazopanibe é preferido sobre sunitinibe por QoL melhor, com eficácia equivalente.
AXIS (Rini et al., Lancet 2011) — axitinibe vs. sorafenibe 2ª linha: 723 pacientes ccRCC pós-sunitinibe (ou pós-citocinas). Axitinibe (VEGFR1/2/3 seletivo) vs. sorafenibe. SLP: 6,7 vs. 4,7 meses (HR 0,665; P<0,0001). ORR: 19% vs. 9%. Aprovação FDA: janeiro 2012 para ccRCC 2ª linha.
CheckMate-025 e METEOR: nivolumabe e cabozantinibe estabelecem 2ª linha pós-VEGFR
CheckMate-025 (Motzer et al., NEJM 2015) — nivolumabe vs. everolimo em ccRCC 2ª linha: 821 pacientes ccRCC avançado pós-1-2 linhas de anti-VEGF. Nivolumabe 3 mg/kg q2sem vs. everolimo 10 mg/dia.
SG: 25,0 vs. 19,6 meses (HR 0,73; P=0,002). ORR: 25% vs. 5%. Importante: curva de cauda longa — 14% de SG a 5 anos com nivolumabe.
Aprovação FDA: novembro 2015 para ccRCC avançado após anti-VEGF. Primeiro anti-PD-1 aprovado em câncer renal.
METEOR (Choueiri et al., NEJM 2015) — cabozantinibe vs. everolimo em ccRCC 2ª linha: Cabozantinibe: multi-TKI VEGFR2, MET, AXL, KIT, RET. Dose: 60 mg/dia oral. 658 pacientes ccRCC pós ≥1 linha VEGFR-TKI. Cabozantinibe vs. everolimo. SLP: 7,4 vs. 3,8 meses (HR 0,58; P<0,001). SG: 21,4 vs. 16,5 meses (HR 0,66; P<0,001). ORR: 17% vs. 3%.
Aprovação FDA: abril 2016 para ccRCC avançado após anti-VEGF — primeiro TKI a mostrar SG superior a everolimo.
Everolimo — mTOR inibidor: RECORD-1 (Motzer et al., Lancet 2008): everolimo vs. placebo pós-VEGFR-TKI. SLP: 4,0 vs. 1,9 meses. Aprovação FDA: março 2009 para ccRCC pós-VEGFR-TKI. Hoje essencialmente substituído por nivolumabe e cabozantinibe em 2ª linha.
Temsirolimo em ccRCC pobre risco: ARCC: temsirolimo (IV mTOR inibidor) vs. IFN-α em ccRCC pobre risco 1ª linha. SG: 10,9 vs. 7,3 meses. Aprovação FDA: maio 2007. Hoje substituído por IO+TKI mesmo em pobre risco.
Combinações IO+TKI em 1ª linha: KEYNOTE-426, CheckMate-9ER, CLEAR e JAVELIN Renal 101
Revolução IO+TKI em ccRCC 1ª linha (2019-2021): IO (anti-PD-1/PD-L1) + TKI (VEGFR) → duplo ataque: imunoterapia ativa T anti-tumorais + TKI inibe angiogênese + potencialmente normaliza microambiente (bevacizumabe/axitinibe podem aumentar imunidade tumoral ao reduzir VEGF imunossupressor).
KEYNOTE-426 (Rini et al., NEJM 2019) — pembrolizumabe + axitinibe vs. sunitinibe 1ª linha ccRCC: 861 pacientes ccRCC não-tratados. Pembrolizumabe 200 mg q3sem + axitinibe 5 mg 2×/dia vs. sunitinibe. SG: 45,7 vs. 40,1 meses (HR 0,73; P<0,001 em todos IMDC). SLP: 15,4 vs. 11,1 meses. ORR: 59,3% vs. 35,7%.
Aprovação FDA: abril 2019 para ccRCC avançado 1ª linha.
CheckMate-9ER (Choueiri et al., NEJM 2021) — nivolumabe + cabozantinibe vs. sunitinibe 1ª linha: 651 pacientes ccRCC 1ª linha. Nivolumabe 240 mg q2sem + cabozantinibe 40 mg/dia vs. sunitinibe. SLP: 16,6 vs. 8,3 meses (HR 0,51; P<0,001). SG: HR 0,70 (P=0,0013). ORR: 55,7% vs. 27,1%.
Aprovação FDA: janeiro 2021 para ccRCC avançado 1ª linha.
CLEAR (Motzer et al., NEJM 2021) — lenvatinibe + pembrolizumabe vs. sunitinibe 1ª linha: 1069 pacientes ccRCC 1ª linha. Lenvatinibe 20 mg/dia + pembrolizumabe 200 mg q3sem vs. sunitinibe. SLP: 23,9 vs. 9,2 meses (HR 0,39; P<0,001). SG: HR 0,72 (P=0,005). ORR: 71% vs. 36%. Maior SLP das combinações IO+TKI (23,9 meses) mas mais toxicidade.
Aprovação FDA: agosto 2021 para ccRCC avançado 1ª linha.
JAVELIN Renal 101 (Motzer et al., NEJM 2019) — avelumabe + axitinibe vs. sunitinibe: 886 pacientes ccRCC 1ª linha. Avelumabe (anti-PD-L1) + axitinibe vs. sunitinibe. SLP em PD-L1+ (TC≥1%): 13,8 vs. 7,2 meses (HR 0,61). SLP em todos: 13,8 vs. 8,4 meses (HR 0,69). Aprovação FDA: maio 2019 para ccRCC avançado 1ª linha (especialmente PD-L1+).
Escolha de regime 1ª linha ccRCC (2025): IMDC favorável: lenvatinibe+pembrolizumabe, pembrolizumabe+axitinibe, cabozantinibe+nivolumabe, ou sunitinibe/pazopanibe (para quem não quer IO). IMDC intermediário/pobre: IO+TKI claramente preferido.
Terapias em CCR não-células claras e perspectivas futuras
CCR não-células claras — desafio terapêutico: Sem VHL mutado → menos angiogênico que ccRCC → VEGFR-TKIs menos eficazes. Ensaios clínicos geralmente excluíram não-ccRCC.
CCR papilar tipo 1 — MET: MET mutado/amplificado em tipo 1 (hereditário com MET germline — síndrome HPRC, ou esporádico). Capmatinibe/tepotinibe/savolitinibe (inibidores de MET): estudos em andamento. SAVOIR: savolitinibe vs. sunitinibe em pRCC tipo 1 MET+: sem benefício claro em SLP. Estudos de MET+ pRCC com savolitinibe+durvalumabe (CALYPSO): dados emergindo.
CCR crômofóbo — mTOR: Cromófobo tem pathway PI3K/mTOR mais ativado. Everolimo pode ter maior atividade aqui vs. ccRCC. Sem aprovação específica.
CCR com FH (fumarato hidratase mutado): Síndrome de leiomiomatose hereditária e CCR (HLRCC). FH mutado → fumarato acumula → SDH inibida → similar HIF ativação. MET amplificado em ~55%. Bevacizumabe + erlotinibe mostrou ORR 64% em FH-mutado. Belzutifan (LITESPARK-011): dados emergindo.
Selinexor e CCR: Selinexor em combinação com cabozantinibe: estudos de fase I-II em andamento.
HIF-2α em ccRCC esporádico: LITESPARK-003: belzutifan + everolimo em ccRCC esporádico pós-IO+TKI. Dados emergindo. Belzutifan aprovado apenas em VHL disease (LITESPARK-004, artigo C285). Estudos em ccRCC esporádico em curso.
Perspectivas futuras: Terapias baseadas em PBRM1 (mutado em 40% ccRCC): preditor de resposta a IO? PBRM1-mutado = mais resposta a anti-PD-1 em alguns estudos. Péptidos antígenos tumorais + vacinas personalizadas: estudos piloto em ccRCC. SMART (Surgery in Metastatic RCC): papel da nefrectomia no era IO+TKI sendo reavaliado (SURTIME, CARMENA).