Sistema SRAA e Peptídeos: Angiotensinas I/II, Bradicinina, ACE vs. ACE2, Aldosterona e Kalicreínas na Hipertensão

A Cascata do SRAA: Visão Geral

O Eixo Principal

1. Angiotensinogênio:

• α2-globulina hepática; substrato inicial
• 452 aminoácidos; secretada constitutivamente mas aumentada por estrogênio, corticoides, angiotensina II

2. Renina:

• Enzima (aspartil protease) secretada pelas células justaglomerulares do rim
• Estímulo: ↓ PA na arteríola aferente, ↓ Na⁺ na mácula densa, ativação simpática (β1-AR)
• Renina cliva angiotensinogênio → Angiotensina I (Ang I; decapeptídeo)

3. ACE (Enzima Conversora de Angiotensina):

• Dipeptidil carboxipeptidase; pulmão predominantemente (também rim, coração, vasos)
• ACE cliva 2 aminoácidos do C-terminal de Ang I → Angiotensina II (Ang II; octapeptídeo)
• ACE também degrada bradicinina → peptídeos inativos
• Inibição de ACE (iECAs) → mais bradicinina → vasodilatação + tosse (efeito adverso)

4. Angiotensina II (Ang II):

• Octapeptídeo: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe
• Atua via AT1R e AT2R

5. Aldosterona:

• Ang II → AT1R na supra-renal → aldosterona → rim: Na⁺ retido, K⁺ e H⁺ excretados → retenção hídrica + ↑ PA

Receptores AT1R e AT2R

AT1R: O Receptor "Maligno"

AT1R (Ang II type 1 receptor):

• Gq acoplado: IP3 + DAG + Ca²⁺ → contração muscular lisa → vasoconstrição
• Gi: inibição adenilil ciclase
• Distribuição: vasos (SMC), rins (túbulo proximal, arteríola eferente), coração, supra-renal, cérebro

Efeitos de Ang II via AT1R:

1. Vasoconstrição (direto na musculatura lisa vascular)
2. Retensão de sódio (aldosterona + efeito direto no túbulo proximal)
3. Sede (via área postrema — estrutura sem BHE)
4. Fibrose (ativa TGF-β → colágeno → fibrose cardíaca + renal)
5. Inflamação: NF-κB ativado → IL-6, TNF-α, VCAM-1 → aterosclerose
6. Hipertrofia cardíaca: Ang II + AT1R → MAPK → ERK1/2 → hipertrofia de cardiomiócitos

AT2R: O Receptor "Benigno"

AT2R:

• Predomina no desenvolvimento fetal; diminui após nascimento
• Efeitos opostos ao AT1R: vasodilatação, anti-fibrose, anti-hipertrófico, neuroproteção

Ang (1-7) via receptor Mas:

• Ang (1-7): heptapeptídeo gerado por ACE2 a partir de Ang II
• Liga ao receptor Mas (GPCR) → vasodilatação, anti-fibrose, cardioproteção
• Efeito oposto ao eixo ACE/Ang II/AT1R

ACE2: O Eixo de Contrapeso

ACE2 e a Via Ang II → Ang (1-7)

ACE2:

• Monocarboxipeptidase (cliva 1 aminoácido do C-terminal)
• Ang II → ACE2 → Ang (1-7) → receptor Mas → vasodilatação + cardioproteção
• Também: Ang I → ACE2 → Ang (1-9) → ACE → Ang (1-7)
• ACE2 degrada Ang II (reduz ação vasoconstritora) e gera Ang (1-7) (vasodilatadora)

ACE2 e SARS-CoV-2:

• Proteína Spike do SARS-CoV-2: usa ACE2 como receptor de entrada celular
• ACE2 em pulmão, intestino, coração, rim, endotélio
• Infecção → downregulation de ACE2 → mais Ang II (não degradada) → síndrome de tempestade de citocinas + fibrose pulmonar

Ativação de ACE2 por GLP-1 RA:

• Estudos mostram: GLP-1 RA → ↑ expressão de ACE2 em cardiomiócitos e células endoteliais
• Mecanismo hipotético cardioprotetor extra-convencional de GLP-1 RA: via ACE2 ↑ → mais Ang (1-7) → cardioproteção

Bradicinina: O Peptídeo da Tosse com iECA

Sistema Kalicreína-Cinina

Bradicinina:

• Nonapeptídeo: Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg
• Produzida: pré-calicreína → kalicreína (ativada por fator XII de Hageman) → clivagem de cininogênio de alto PM → bradicinina

Efeitos de bradicinina:

• Via B2R (receptor de bradicinina 2): vasodilatação, ↑ permeabilidade vascular, dor, broncoconstrição
• Prostaglandinas: bradicinina → PGI2 e PGE2 → vasodilatação adicional
• NO: bradicinina → eNOS → NO → vasodilatação

ACE degrada bradicinina:

• ACE: kininase II — degrada bradicinina em fragmentos inativos
• iECA (enalapril, lisinopril, ramipril) inibem ACE → bradicinina acumula

- Benefício: vasodilatação adicional (além da redução de Ang II) - Efeito adverso principal: tosse seca (bradicinina em traquéia/brônquios → irritação) - 5–20% dos usuários de iECA desenvolvem tosse

Angioedema:

• Bradicinina alta: aumento de permeabilidade → edema de língua, lábios, laringe (raro mas fatal)
• Via B2R em células endoteliais
• Angioedema hereditário (déficit de inibidor de C1): bradicinina desregulada → episódios de angioedema (tratamento: icatibanto — antagonista B2R)

Sartanas (BRA) vs. iECA

Bloqueadores do Receptor de Angiotensina (BRA/ARB):

• Valsartana, losartana, candesartana, irbesartana, telmisartana: bloqueiam AT1R
• NÃO aumentam bradicinina (não inibem ACE)
• Vantagem: sem tosse (causa menos angioedema que iECA)
• Desvantagem: sem benefício de bradicinina adicional (que pode ter efeito cardioprotetor próprio)

Sacubitril + valsartana (Entresto):

• Sacubitril: inibidor de neprilisina (endopeptidase neutra) → mais BNP, ANP, bradicinina, Ang (1-7)
• + valsartana: bloqueia AT1R
• Efeito duplo: mais peptídeos natriuréticos/vasodilatadores + menos Ang II efeito
• PARADIGM-HF: sacubitril/valsartana → 20% redução de morte por IC vs. enalapril

Aldosterona e Hiperaldosteronismo

Eixo Ang II → Aldosterona

Aldosterona:

• Mineralocorticoide; zona glomerulosa da supra-renal
• Ang II → AT1R → CYP11B2 → aldosterona
• Ação: ENaC (canal epitelial de sódio) no rim → mais Na⁺ absorvido → mais volume → mais PA

Hiperaldosteronismo primário:

• Adenoma de Conn ou hiperplasia bilateral de supra-renais → aldosterona autônoma
• Causa mais comum de HA secundária (5–15% dos hipertensos)
• Diagnóstico: aldosterona/renina ratio > 30–40 (PA deitada); confirmação por supressão com fludrocortisona

Antagonistas de aldosterona:

• Espironolactona: antagonista competitivo de receptor de mineralocorticoide (MR)
• Eplerenona: mais seletivo para MR (menos ginecomastia que espironolactona)
• Finerenona: MR antagonista não-esteroide → dados em DRC (FIDELIO-DKD): −18% de eventos renais + CV

BNP/ANP: Peptídeos Natriuréticos (Contramão do SRAA)

O Contrapeso Natural

ANP (Peptídeo Natriurético Atrial):

• 28 aminoácidos; produzido em atrios (quando dilatados por aumento de PA ou volume)
• NPR-A receptor: pGC → GMPc → vasodilatação + natriurese + inibe renina/aldosterona

BNP (Peptídeo Natriurético Cerebral):

• 32 aminoácidos; produzido em ventrículos (quando tensão da parede aumenta)
• NT-proBNP: fragmento N-terminal inativo; mais estável, meia-vida mais longa → melhor marcador
• Diagnóstico de IC: BNP > 100 pg/mL ou NT-proBNP > 300 pg/mL confirma IC

Sacubitril: inibe neprilisina → degradação de BNP/ANP/bradicinina/Ang (1-7) reduzida → mais vasodilatação + diurese

Referências

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