Sotorasibe e Adagrasibe: Inibidores de KRAS G12C que Finalmente 'Dragaram' a Proteína Intocável em CPNPC e CCR

KRAS: a oncoproteína mais comum e historicamente intocável

KRAS e a família RAS: A família RAS (HRAS, NRAS, KRAS) codifica pequenas GTPases que funcionam como interruptores moleculares: na forma ligada a GTP (ativa), transmitem sinais de crescimento para RAF, PI3K e outros efetores; a hidrólise de GTP para GDP as desativa. KRAS é a mais mutada — presente em ~25% de TODOS os tumores humanos.

Frequência por tumor:

• Adenocarcinoma pancreático: ~90% KRAS mutado
• CCR (cólon): ~40-45%
• Adenocarcinoma de pulmão: ~25-30%
• Endométrio: ~20%
• Leucemia/linfoma: raros

Mutações de KRAS: As principais mutações são no códon 12 (G12D, G12V, G12C, G12A, G12R, G12S) e 13 (G13D). Todas abolem a atividade GTPásica intrínseca de KRAS → KRAS fica preso na forma GTP-ativa → sinalização constitutiva de crescimento.

Por que KRAS era "intocável":

1. Alto nível de GTP/GDP: a célula tem 10-100× mais GTP que nucleotídeos usados como inibidores → nenhum inibidor competitivo com GTP consegue deslocar o substrato
2. Superfície plana: KRAS não tem cavidade de ligação óbvia (exceto o sítio de GTP, já saturado)
3. Afinidade picomolar por GTP: qualquer inibidor precisaria de afinidade extraordinária para competir

O breakthrough de G12C: Em 2013, Shokat e colaboradores (UCSF) descobriram que a mutação G12C cria um bolso hidrofóbico (S-II pocket) próximo ao Switch II de KRAS que é acessível APENAS na conformação GDP (inativa). Inibidores covalentes que ligam ao grupo tiol (-SH) de cisteína-12 podem "travar" KRAS-G12C na conformação inativa, bloqueando a troca de GDP para GTP.

Mecanismo de inibição covalente de sotorasibe e adagrasibe

Inibição covalente irreversível: Sotorasibe (AMG 510) e adagrasibe (MRTX849) são moléculas pequenas com um grupo eletrofílico (Michael acceptor / acrilamida) que forma uma ligação covalente com a cisteína 12 no KRAS-G12C.

Especificidade estrutural: O bolso S-IIP (Switch II Pocket) é formado dinamicamente quando KRAS-G12C está no estado GDP-bound. KRAS selvagem G12 (glicina) não tem grupo tiol → os inibidores são completamente seletivos para G12C vs. KRAS selvagem. Outros RAS (HRAS, NRAS) não são afetados.

Sotorasibe:

• Estrutura: piridopirimidina com acrilamida
• Se liga irreversivelmente a KRAS-G12C no estado GDP-bound
• Inibe a troca GDP→GTP (catalisada por GEFs como SOS1/SOS2) → KRAS-G12C fica preso na forma inativa
• IC₅₀: ~0,06 nM para KRAS-G12C

Adagrasibe:

• Estrutura: diferente (tetrahydropyridopyrimidine com acrilamida), descoberta independente
• Mecanismo idêntico ao sotorasibe (covalente no Cys-12)
• IC₅₀ comparável
• Diferenças farmacológicas: adagrasibe tem meia-vida mais longa (~24h vs. ~5h do sotorasibe) → permite dosagem uma vez ao dia (sotorasibe: 960 mg QD; adagrasibe: 600 mg BID)
• Maior penetração no SNC (relevante para CPNPC com metástases cerebrais)

Ciclo celular e morte: Após inibição de KRAS-G12C → redução de sinalização de RAF/MEK/ERK e PI3K/AKT → diminuição de ciclina D1 → parada do ciclo celular em G1 → apoptose. A profundidade da inibição de pERK correlaciona com resposta clínica.

CodeBreaK 100 (sotorasibe) e KRYSTAL-1 (adagrasibe): evidências clínicas em CPNPC

CodeBreaK 100 (Skoulidis et al., NEJM 2021) — fase II: 124 pacientes com CPNPC KRAS-G12C avançado pré-tratados (mediana 2 linhas anteriores). Sotorasibe 960 mg QD. ORR: 37,1%. Duração mediana de resposta (DOR): 11,1 meses. SLP: 6,8 meses. SG: 12,5 meses. Aprovação FDA: maio 2021 (acelerada). Primeira aprovação de qualquer inibidor de KRAS.

CodeBreaK 200 (fase III, de Langen et al., NEJM 2023) — comparado com docetaxel: 345 pacientes com CPNPC KRAS-G12C pré-tratados (2ª linha após platina+imunoterapia). Sotorasibe vs. docetaxel. SLP: 5,6 vs. 4,5 meses (HR 0,66; P=0,002). ORR: 28,1% vs. 13,2%. SG: não significativa (10,6 vs. 11,3 meses; HR 1,01) — sotorasibe não mostrou benefício de SG. Isso gerou controvérsia — benefício modesto de SLP mas sem SG. FDA manteve aprovação.

KRYSTAL-1 (Hallin et al., Cancer Discov 2020; Hong et al., NEJM 2022) — fase I/II: 116 pacientes com CPNPC KRAS-G12C (fase II). Adagrasibe 600 mg BID. ORR: 42,9%. DOR: 8,5 meses. SLP: 6,5 meses. SG: 12,6 meses. Aprovação FDA: dezembro 2022.

Comparação sotorasibe vs. adagrasibe: Ensaios diferentes, populações diferentes — comparação direta não é possível. ORR similar (~38-43%). Adagrasibe tem maior penetração no SNC (relevante para pacientes com metástases cerebrais). Sotorasibe tem meia-vida mais curta (dosagem uma vez ao dia). Sem cabeça-a-cabeça ainda.

CCR KRAS-G12C: Adagrasibe em combinação com cetuximabe (KRYSTAL-10): ORR 34% em CCR KRAS-G12C — aprovação FDA em 2024. Em CCR isolado, adagrasibe monofármaco tem ORR < 20% (inferior ao CPNPC) — o bypass via EGFR justifica o cetuximabe.

Resistência primária e adquirida a inibidores de KRAS-G12C

Resistência primária (35-60% não respondem): A ausência de resposta inicial em ~40-60% dos pacientes com CPNPC é intrigante. Mecanismos:

• Ativação de SOS1/SOS2: estes GEFs ativam KRAS por troca de nucleotídeo; SOS1 hiperativo pode manter KRAS-G12C em estado ativo mesmo com o inibidor
• Mutações co-existentes em KEAP1/STK11: presentes em ~25% dos CPNPCs KRAS-G12C; associadas a menor resposta (KEAP1 loss = NRF2 ativado; STK11 loss = ambientes imunossupressores e sinalização alterada)
• Bypass via PI3K, AKT, FGFR: sinalização independente de RAS que mantém a sobrevivência celular

Resistência adquirida:

• Mutações secundárias em KRAS (Y96D, Q99L, R68S): alteram o bolso S-IIP → reduzem ligação do inibidor
• Amplificação de KRAS-G12C: supera a inibição por mais proteína alvo
• Mutações em RAF, MEK (bypass downstream): BRAF-V600E, MEK1 Q56P emergem
• Mutações em receptor de crescimento (EGFR amplificação, MET amplificação, FGFR1-3 amplificação)
• Conversão de linhagem: raramente células CPNPC convertem para fenótipo neuroendócrino

Estratégias para superar:

1. Combinação KRAS-G12C-i + MEK-i (cobimetinibe, trametinibe): bloqueia bypass via MEK diretamente
2. Combinação + SOS1-i (BI 1701963): bloqueia reativação de KRAS via SOS1
3. Combinação + EGFR-i (erlotinibe, afatinibe) em CCR
4. Combinação + PD-1/PD-L1: dados mistos — KRAS-G12C tumors têm variável imunidade
5. Novas gerações: inibidores de KRAS-G12D (sem tiol — mecanismo diferente), pan-RAS

Ensaio CodeBreaK 101 (combinações): Sotorasibe + cobimetinibe, + panitumumabe, + erlotinibe, + atezolizumabe — em fase I/II, dados preliminares ainda maturando.

Toxicidades e manejo de sotorasibe e adagrasibe

Ambos os inibidores de KRAS-G12C têm perfis de toxicidade relativamente favoráveis comparados a outros agentes target, mas têm particularidades importantes:

Sotorasibe — toxicidades principais:

• Hepatotoxicidade: a mais preocupante e frequente causa de descontinuação. ALT/AST elevados em ~25-30%, grau 3+ em ~6-8%. Monitorar função hepática a cada 3 semanas. Se grau 3: suspender. Se grau 4 ou recorrência: descontinuar permanentemente.
• Diarreia: ~28%, geralmente grau 1-2. Loperamida eficaz.
• Náusea: ~22%, geralmente controlável.
• Fadiga: ~20%.
• Artralgia: ~15%.

Adagrasibe — toxicidades principais:

• Diarreia: mais frequente (~52%), grau 3 em ~13%. É a toxicidade dose-limitante mais comum.
• Náusea: ~44%.
• Vômitos: ~33%.
• Hepatotoxicidade: similar ao sotorasibe (~13% grau 3+), mas talvez ligeiramente menor frequência.
• QTc prolongation: evento raro mas clinicamente relevante — adagrasibe prolonga o QT (intervalo QTc). Monitorar ECG basal e periodicamente; evitar combinação com outros QT-prolongadores.
• Fadiga, astenia: frequentes.

Diferenças clínicas: Adagrasibe tem mais toxicidade GI (diarreia/náusea/vômito) mas menos hepatotoxicidade isolada? Difícil comparar sem cabeça-a-cabeça. Na prática clínica, a hepatotoxicidade do sotorasibe é mais limitante.

Monitoramento: Sotorasibe: ALT/AST a cada 3 semanas × 12 semanas, depois por suspeita clínica. Adagrasibe: ECG basal e após 1 semana (QTc), eletrólitos (hipocalemia piora QT).