CHC: epidemiologia, biologia molecular e sistemas de estadiamento
Carcinoma hepatocelular (CHC/HCC): CHC é o 6º câncer mais comum e 3ª causa de morte por câncer no mundo. Ocorre principalmente em fígado cirrótico (90% dos casos). Etiologias principais:
- Hepatite B crônica: maior causa global (especialmente Ásia, África subsaariana)
- Hepatite C crônica: maior causa Europa/América
- NASH/NAFLD: causa crescente (obesidade, síndrome metabólica)
- Álcool
- Hemocromatose, deficiência de α-1 antitripsina
Biologia molecular do CHC: Heterogeneidade molecular extrema. Vias alteradas:
- Wnt/β-catenina: CTNNB1 mutado em ~30% (ativação de β-catenina). Excluídos de IO (β-catenina mutado = tumores excluídos imunes = pobre resposta a anti-PD-1/PD-L1)
- VEGF/angiogênese: muito ativo → VEGFR TKIs eficazes
- EGFR/RAS/MAPK: ativados mas anti-EGFR sem benefício
- PI3K/AKT/mTOR: ativados em ~50%
- TP53: mutado em 25-30%
- TERT: promotor mutado em >60% (evento precoce)
- ARID1A, RB1, CDKN2A: alterados
Sem driver molecular único → sem TKI "targetado" específico como EGFR em pulmão
Estadiamento — BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer):
- 0 (Muito inicial): único ≤2 cm, Child-Pugh A → ressecção/ablação (>70% SG 5 anos)
- A (Inicial): único ou até 3 nódulos ≤3 cm, Child-Pugh A/B, PS 0 → ressecção, transplante ou ablação
- B (Intermediário): multinodular, sem invasão vascular, PS 0 → TACE (quimioembolização)
- C (Avançado): invasão vascular OU metástases E/OU PS 1-2 → sistêmico (sorafenibe/lenvatinibe/IO)
- D (Terminal): Child-Pugh C ou PS 3-4 → suporte paliativo
Função hepática e seleção de tratamento: Child-Pugh A: elegível a tratamento ativo. Child-Pugh B: capacidade de metabolismo hepático reduzida — muitos ensaios excluem B7-9. Child-Pugh C: tratamento sistêmico contraindicado (óbito relacionado a hepática mais provável que ao tumor).
Biomarcadores: AFP (alfafetoproteína): elevada em >70% dos CHC avançados. AFP≥400 ng/mL: preditor de resposta a ramucirumabe (único biomarcador de seleção para anti-VEGFR2 em HCC).
SHARP: sorafenibe cria a 1ª linha sistêmica para CHC avançado
Sorafenibe (Nexavar®, BAY 43-9006): Multi-quinase inibidor: RAF (BRAF, CRAF), VEGFR-2/3, PDGFR-β, KIT, FLT3, RET. Inibe angiogênese (VEGFR) e proliferação (RAF/MAPK). Dose: 400 mg 2×/dia oral.
SHARP (Llovet et al., NEJM 2008) — sorafenibe vs. placebo em CHC avançado: 602 pacientes CHC avançado Child-Pugh A, PS ECOG 0-2, sem tratamento sistêmico prévio. Sorafenibe 400 mg 2×/dia vs. placebo.
SG: 10,7 vs. 7,9 meses (HR 0,69; P<0,001). TTP (time to progression): 5,5 vs. 2,8 meses.
Aprovação FDA: novembro 2007 para CHC avançado — primeiro tratamento sistêmico aprovado em 30 anos de tentativas.
AP-SHARP — estudo asiático (Asia-Pacific, Cheng et al., Lancet Oncol 2009): 226 pacientes asiáticos CHC (mais HBV). SG: 6,5 vs. 4,2 meses (HR 0,68). Confirmação em população com hepatite B predominante.
Sorafenibe na prática — toxicidade: Hand-foot skin reaction (HFSR): 30-45% qualquer grau, 8-20% grau 3. Hiperqueratose plantar/palmar dolorosa. Usos profilático/terapêutico: creme de ureia 10%, almofadas de silicone. Redução de dose para 400 mg 1×/dia ou 200 mg 2×/dia se grau 3. Diarreia: 55% qualquer grau. HAS: 28%. Fadiga: 37%. Elevação de lipase/amilase (pancreatite rara): monitorar. Não há sinal de hepatotoxicidade específica em Child-Pugh A.
Por que sorafenibe funciona em CHC: CHC é muito angiogênico. VEGF superexpresso em tumores hipóxicos/cirróticos. Sorafenibe inibe VEGFR2/3 → anti-angiogênico. A via RAF/MAPK é ativa em ~80% dos CHC — inibição de CRAF pode ter papel adicional (embora sorafenibe não iniba BRAF V600E com alta potência).
REFLECT e IMbrave150: lenvatinibe e IO transformam a 1ª linha de CHC
Lenvatinibe (Lenvima®, E7080): Multi-TKI: VEGFR1/2/3, FGFR1-4 (diferencial vs. sorafenibe), RET, KIT, PDGFR-β. Inibição de FGFR (receptor de FGF — bFGF é sinal de escape de anti-VEGF) é vantagem teórica. Dose: 12 mg/dia (≥60 kg) ou 8 mg/dia (<60 kg) oral.
REFLECT (Kudo et al., Lancet 2018) — lenvatinibe vs. sorafenibe 1ª linha: 954 pacientes CHC avançado Child-Pugh A, sem tratamento prévio. Lenvatinibe vs. sorafenibe.
SG: 13,6 vs. 12,3 meses (HR 0,92 — NÃO-INFERIOR, mas não superior). ORR: 24,1% vs. 9,2% (mRECIST). SLP: 7,4 vs. 3,7 meses.
Aprovação FDA: agosto 2018 para CHC avançado 1ª linha (não-inferior a sorafenibe).
Por que lenvatinibe sendo não-inferior importa: ORR melhor (24 vs. 9%) com lenvatinibe → mais respostas objetivas. Alguns tumores com β-catenina WT podem responder melhor (lenvatinibe pode ter perfil de microambiente tumoral mais imunogênico que sorafenibe). Combinação lenvatinibe + pembrolizumabe (LEAP-002) não superou lenvatinibe em SG (NS) — estudo negativo.
IMbrave150 — atezolizumabe + bevacizumabe em CHC 1ª linha (COBERTO ANTERIORMENTE): Coberto em artigo C288/HIMALAYA — recapitulando: atezo+bev superou sorafenibe (SG 19,2 vs. 13,4 meses, HR 0,66). Aprovação FDA: maio 2020. Tornou-se novo padrão de 1ª linha para CHC Child-Pugh A.
HIMALAYA (durvalumabe+tremelimumabe STRIDE) em CHC: Coberto em C288. Durvalumabe+tremelimumabe (STRIDE regime) superior a sorafenibe em SG (16,4 vs. 13,8 meses; HR 0,78). Aprovação FDA: outubro 2022.
Sequência atual em CHC 1ª linha: Child-Pugh A, ECOG 0-1, sem varizes de esôfago não tratadas:
- PREFERIDO: atezolizumabe + bevacizumabe (atezo+bev)
- ALTERNATIVA: durvalumabe + tremelimumabe (STRIDE) — se contraindicação a bevacizumabe
- SORAFENIBE/LENVATINIBE: reservados para intolerância a IO ou contraindicações
RESORCE, CELESTIAL e REACH-2: 2ª linha pós-sorafenibe
Contexto 2ª linha em CHC: Após falha de sorafenibe (ou agora após atezo+bev), as opções de 2ª linha aprovadas incluem: regorafenibe (tolera sorafenibe), cabozantinibe, ramucirumabe (AFP≥400).
RESORCE (Bruix et al., Lancet 2017) — regorafenibe após sorafenibe: 573 pacientes CHC avançado pós-sorafenibe (tolerantes — continuaram sorafenibe por ≥84 dias). Regorafenibe 160 mg D1-21 q28d vs. placebo.
SG: 10,6 vs. 7,8 meses (HR 0,63; P<0,001). TTP: 3,1 vs. 1,5 meses.
Aprovação FDA: abril 2017 para CHC avançado após sorafenibe.
Importante: só para pacientes que TOLERARAM sorafenibe (seleção pelo fato de ter continuado sorafenibe por ≥84d). Quem não tolerou sorafenibe pode tentar cabozantinibe ou ramucirumabe (se AFP≥400).
CELESTIAL (Abou-Alfa et al., NEJM 2018) — cabozantinibe 2ª/3ª linha em CHC: Cabozantinibe inibe: VEGFR1/2/3, MET, AXL, KIT, RET. Dose: 60 mg/dia oral.
707 pacientes CHC avançado após sorafenibe (1-2 linhas sistêmicas). Cabozantinibe 60 mg vs. placebo. SG: 10,2 vs. 8,0 meses (HR 0,76; P=0,005). SLP: 5,2 vs. 1,9 meses.
Aprovação FDA: janeiro 2019 para CHC avançado após sorafenibe.
Útil em: pacientes que não toleraram sorafenibe (sem restrição como RESORCE), em 3ª linha após regorafenibe.
REACH-2 (Zhu et al., Lancet Oncol 2019) — ramucirumabe (anti-VEGFR2) em AFP≥400: Ramucirumabe (Cyramza®) é anticorpo anti-VEGFR2 (diferente de bevacizumabe que é anti-VEGF-A). REACH-2: 292 pacientes CHC pós-sorafenibe COM AFP≥400 ng/mL. Ramucirumabe 8 mg/kg q2sem vs. placebo.
SG: 8,5 vs. 7,3 meses (HR 0,71; P=0,0199). SLP: 2,8 vs. 1,6 meses.
Aprovação FDA: maio 2019 para CHC pós-sorafenibe com AFP≥400 ng/mL — único biomarcador de seleção aprovado em CHC.
Nivolumabe e pembrolizumabe em CHC r/r: CheckMate-459: nivolumabe vs. sorafenibe 1ª linha — SG 16,4 vs. 14,7 meses (HR 0,85; P=0,075 — NS). Não aprovado em 1ª linha. KEYNOTE-240: pembrolizumabe vs. placebo 2ª linha — SG 13,9 vs. 10,6 meses (HR 0,78; NS). Aprovação acelerada baseada em fase II, retirada em 2021 após fase III negativa.
Nivolumabe+cabozantinibe CheckMate-9DW e perspectivas futuras em CHC
CheckMate-9DW (2024) — novo padrão emergente: 742 pacientes CHC avançado sem tratamento sistêmico prévio. Nivolumabe + ipilimumabe (nivo 1 mg/kg + IPI 3 mg/kg q3sem × 4 doses → nivo 480 mg q4sem manutenção) vs. sorafenibe ou lenvatinibe (escolha do investigador).
SG: 23,7 vs. 20,6 meses (HR 0,79; P=0,018). Primeiro estudo de dual bloqueio PD-1+CTLA-4 positivo em CHC 1ª linha com SG superior a sorafenibe.
Aprovação FDA em revisão (submetido 2024). Potencial novo padrão ao lado de atezo+bev e STRIDE.
Sequência atual em CHC — 2025: 1ª linha (Child-Pugh A, PS 0-1):
- Atezo+bev (IMbrave150) — padrão principal
- STRIDE/durvalumabe+tremelimumabe — alternativa (β-catenina mutado, contraindicação bev)
- Nivo+IPI (CheckMate-9DW) — chegando como nova opção
- Sorafenibe/lenvatinibe — se IO contraindicada
Pós-IO (atezo+bev):
- Regorafenibe (se tolerou sorafenibe prévio — mas muitos já não usaram sorafenibe)
- Cabozantinibe
- Ramucirumabe (AFP≥400)
- Sorafenibe ou lenvatinibe (se não usados como 1ª linha)
Hepatite B e anti-HBV obrigatório: Todos os pacientes HBsAg+ iniciando tratamento sistêmico para CHC devem receber profilaxia antiviral (tenofovir ou entecavir) para evitar reativação de HBV. Especialmente crítico com IO — IO pode causar exacerbação imune de hepatite B.
TACE + sistêmico — combinação: LEAP-012: TACE + lenvatinibe + pembrolizumabe vs. TACE em CHC intermediário (estágio B). SLP: 14,6 vs. 10,0 meses (HR 0,66). Aprovação FDA provável em BCLC-B avançado, abrindo novo paradigma para a combinação TACE + TKI + IO.