Sinalização de Cálcio: O Segundo Mensageiro Universal
O Gradiente de Ca²+
``` Compartimento | [Ca²+] ---------------------|-------- Citosol (Repouso) | ~100 nM (0.0001 mM) Lúmen do RE/RS | ~100-500 μM Extracelular | ~1.2 mM Mitocôndria | ~100-300 nM (varia c/ sinalização) ```
Força Motriz: Gradiente de 12.000-18.000x + Membrana Negativa Interior = Entrada de Ca²+ é Termodinamicamente Favorável
---
Como o Ca²+ Entra na Célula
Canais Dependentes de Voltagem (VOCCs/Cav): ``` Cav1 (L-Type, DHP-Sensíveis): Coração, Músculo Liso, Neurônios, Células β-Pancreas Fármacos: Nifedipina/Anlodipino (Vasodilatação) Verapamil/Diltiazem (Cardiosseletivos)
Cav2 (N/P/Q-Type): Terminais Nervosos → Controla Exocitose de NTs Ziconotida (ω-Conotoxina): Analgésico Intratecal, Dor Crônica
Cav3 (T-Type): Nó SA (Automatismo Cardíaco), Neurônios Talâmicos ```
SOCE (Store-Operated Ca²+ Entry) via STIM1/Orai1: ```
- IP3 → IP3R (no RE) → Ca²+ Sai do RE → [Ca²+]RE ↓
- STIM1 (EF-Hand Perde Ca²+) → Oligomeriza → Migra para
Regiões Periféricas do RE (ER-PM Junctions)
- STIM1 Ativa Orai1 (Canal de Membrana Plasmática)
- ICRAC: Influxo Sustentado e Seletivo de Ca²+
= "Ca²+ Release-Activated Ca²+ Current"
- Ca²+ Sustentado → Ativa Calcineurina → NFAT Nuclear
```
---
Calmodulina (CaM): O Sensor Universal de Ca²+
Estrutura: 148 aa, 4 Sítios EF-Hand (2 N-Term + 2 C-Term)
Ativação: Liga Ca²+ Cooperativamente → Expõe Superfícies Hidrofóbicas → Liga Múltiplos Alvos
Principais Alvos de CaM+Ca²+:
| Alvo | Função | |---|---| | CaMKII | Kinase, LTP, Memória (AutoFos. T286 = Persistência!) | | Calcineurina (PP2B) | Fosfatase → Desfosforila NFAT → Ativação Imune | | MLCK | Kinase de Miosina → Contração Músculo Liso | | eNOS/nNOS | Síntese de NO → Vasodilatação, Neuroplasticidade |
---
CaMKII: A Molécula da Memória
``` Ca²+/CaM → Ativa CaMKII CaMKII AutoFosforila T286 → Permanece ATIVA mesmo após Ca²+ cair = MEMÓRIA BIOQUÍMICA
Substratos Chave: GluA1 pS831 → Insere AMPAR na Membrana Pós-Sin (LTP!) HDAC4/5 → Desfosforila → Exporta Núcleo → ↑MEF2 SynGAP → Inativa → Permite RAS → ERK → Crescimento Dendrítico ```
---
Calcineurina e NFAT: O Eixo do Transplante
``` Sinal TCR+CD28 (Linfócito T) → PLC-γ → IP3 + DAG IP3 → IP3R → Ca²+ RE + SOCE (CRAC) Ca²+/CaM → Calcineurina (Ativa!) Calcineurina → Desfosforila NFAT (pNFAT → NFAT) NFAT (NLS Exposto) → Nuclear NFAT + AP-1 (Fos/Jun) → Promotor IL-2 → IL-2 → Proliferação T! NFAT também ativa: IL-4, IL-13, TNF, FasL, COX-2, CD40L ```
Imunossupressão em Transplante: ``` CICLOSPORINA A: Liga Ciclofilina → Complexo Inibe Calcineurina TACROLIMUS (FK506): Liga FKBP12 → Complexo Inibe Calcineurina (Mais Potente que CsA) → NFAT Fica Fosforilado no Citoplasma → Sem IL-2 → Sem Proliferação T → Tolerância ao Enxerto ```
---
Ca²+ na Contração Cardíaca
``` PA Cardíaco → Cav1.2 (L-Type) Abre → Pequeno Influxo Ca²+ → Ca²+ Ativa RyR2 (no SR) → CICR = Ca²+-Induced Ca²+ Release → [Ca²+]i: 100nM → ~1-10 μM (Transiente de Ca²+) → Ca²+ Liga Troponina C → Tropomiosina Se Desloca → Sítio de Ligação Miosina em Actina Exposto → Cross-Bridges → CONTRAÇÃO
RELAXAMENTO: SERCA2a: Bombeia Ca²+ de Volta ao SR (1ATP/2Ca²+) NCX: 3Na+ Entra/1Ca²+ Sai (Eletrogênico) → [Ca²+]i ↓ → TnC Larga Ca²+ → Relax ```
---
Referências
- Bhosale G, et al. "Role of calmodulin in calcium signaling." *Biochem Soc Trans.* 2015;43(3):362–370.
- Liou J, et al. "STIM is a Ca2+ sensor essential for Ca2+-store-depletion-triggered Ca2+ influx." *Curr Biol.* 2005;15(13):1235–1241.
- Feske S, et al. "A mutation in Orai1 causes immune deficiency by abrogating CRAC channel function." *Nature.* 2006;441(7090):179–185.
- Means AR. "Calmodulin in the cell: a personal reflection." *Biochem J.* 2000;351(Pt 3):557–566.
- Bers DM. "Cardiac excitation-contraction coupling." *Nature.* 2002;415(6868):198–205.
- Macian F. "NFAT proteins: key regulators of T-cell development and function." *Nat Rev Immunol.* 2005;5(6):472–484.