Introdução: por que o rim importa no diabetes?
A doença renal crônica (DRC) afeta aproximadamente 40% dos pacientes com diabetes tipo 2 ao longo da vida, sendo a principal causa de doença renal em estágio terminal (ESKD, do inglês *end-stage kidney disease*) no mundo ocidental. A progressão da DRC diabética ocorre por mecanismos interligados: hiperfiltração glomerular, estresse oxidativo, inflamação crônica de baixo grau e fibrose tubulointersticial progressiva — todos amplificados pelo ambiente hiperglicêmico e pela resistência à insulina.
Historicamente, a proteção renal no diabetes dependia de três pilares: controle glicêmico (HbA1c alvo <7%), bloqueio do eixo renina-angiotensina-aldosterona com IECA ou BRA, e controle rigoroso da pressão arterial. Em 2019, os inibidores de SGLT2 (iSGLT2) inauguraram uma nova era com o estudo CREDENCE (canagliflozina) e, posteriormente, DAPA-CKD e EMPA-KIDNEY — demonstrando que era possível proteger o rim de forma significativa independentemente do controle glicêmico. Em 2024, o estudo FLOW fez o mesmo pelos agonistas GLP-1, com semaglutida.
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## O Estudo FLOW: design e população
O FLOW (*Semaglutide and Kidney Outcomes in People with Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease*) foi um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, publicado por **Perkovic et al. em 2024 no *New England Journal of Medicine***.
| Característica | Detalhe | |---|---| | Publicação | Perkovic et al., NEJM, 2024 | | N randomizado | 3.533 participantes | | Fármaco | Semaglutida sc 1,0 mg/semana | | Comparador | Placebo | | Duração mediana | 3,4 anos (seguimento até 5 anos) | | TFGe na entrada | 50–75 mL/min/1,73m² | | Relação albumina/creatinina | ≥300 mg/g (macroalbuminúria) | | IECA/BRA em uso concomitante | >99% dos participantes | | DM2 | 100% | | Uso concomitante de iSGLT2 | ~13% |
A população era de alto risco renal: todos tinham DRC G3a-G3b com macroalbuminúria (UACR ≥300 mg/g) e estavam em uso estável de IECA ou BRA — base do tratamento padrão. A baixa taxa de uso concomitante de iSGLT2 (~13%) permite avaliar o benefício da semaglutida de forma relativamente independente dessa classe.
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## Resultados do FLOW: desfecho primário e secundários
O desfecho primário composto incluiu: queda sustentada da TFGe ≥50%, início de diálise ou transplante renal (ESKD), morte por causa renal ou morte cardiovascular.
### Resultado principal
No estudo FLOW, participantes tratados com semaglutida apresentaram redução de 24% no desfecho primário composto em relação ao placebo (HR 0,76; IC95% 0,66–0,88; p<0,001). Isso representa o primeiro GLP-1 agonista com benefício renal primário demonstrado em ensaio clínico randomizado dedicado a esse desfecho — um marco para a nefrologia e a endocrinologia.
### Desfechos secundários detalhados
| Desfecho | Eventos semaglutida | Eventos placebo | HR (IC95%) | |---|---|---|---| | Desfecho renal composto primário | 331 | 410 | 0,76 (0,66–0,88) | | Queda sustentada TFGe ≥50% | 143 | 198 | 0,71 (0,57–0,89) | | ESKD (diálise ou transplante) | 88 | 107 | 0,80 (0,60–1,07) | | Morte cardiovascular | 97 | 124 | 0,78 (0,60–1,02) | | MACE (3 componentes) | 285 | 345 | 0,82 (0,70–0,96) | | Declínio de TFGe (mL/min/ano) | −2,19 | −3,36 | — | | Redução UACR (%) | −24% | −2% | — |
A redução do declínio da TFGe — de 3,36 para 2,19 mL/min/ano com semaglutida — é clinicamente significativa: em um paciente com TFGe de 60 mL/min, essa diferença retarda a chegada a TFGe <30 (estágio G4, com indicação potencial de terapia renal substitutiva) em aproximadamente 4 a 5 anos.
A redução de 24% na UACR com semaglutida vs. apenas 2% com placebo reforça o efeito anti-proteinúrico independente, que reflete melhora da barreira de filtração glomerular e redução da inflamação mesangial.
Referência: Perkovic V, et al. Semaglutide and kidney outcomes in people with type 2 diabetes and chronic kidney disease. *N Engl J Med*. 2024;391:109-121. DOI: 10.1056/NEJMoa2403760
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## Mecanismos renais da semaglutida: três vias principais
O benefício renal dos GLP-1 agonistas envolve ao menos três mecanismos distintos, atuando em diferentes compartimentos do néfron e do tecido renal:
### Mecanismo 1: Efeito natriurético via GLP-1R tubular proximal
O receptor GLP-1 (GLP-1R) é expresso no túbulo proximal renal, onde regula o transportador NHE3 (trocador Na+/H+). A ativação do GLP-1R inibe o NHE3, reduzindo a reabsorção de sódio no túbulo proximal — mecanismo análogo (mas de menor magnitude) ao dos iSGLT2, que inibem o SGLT2 no mesmo segmento tubular.
Essa natriurese tem dois efeitos protetores: 1. Reduz a sobrecarga de volume, diminuindo a pressão intraglomerular e a hiperfiltração 2. Diminui o feedback tubuloglomerular: a mácula densa "percebe" menor carga de sódio no túbulo distal → dilata a arteríola aferente → reduz a pressão de filtração glomerular
### Mecanismo 2: Anti-inflamatório mesangial, podocitário e tubular
Células mesangiais, podócitos e células tubulares expressam GLP-1R. A ativação desses receptores ativa a via PKA/CREB, que antagoniza NF-κB — o principal fator de transcrição pró-inflamatório renal. Em modelos experimentais de nefropatia diabética, GLP-1 agonistas reduzem expressão de MCP-1, IL-6, TNF-α e fibronectina mesangial.
Clinicamente, esse efeito se traduz na redução de albumina/creatinina observada no FLOW (-24% com semaglutida vs. -2% com placebo) — a albuminúria é marcador direto de inflamação e dano à barreira de filtração glomerular (fenestrações endoteliais + membrana basal + processos pedicelares dos podócitos).
### Mecanismo 3: Melhora da resistência à insulina e redução da hiperfiltração
A resistência à insulina perpetua hiperfiltração glomerular por múltiplos mecanismos: aumenta produção de angiotensina II intrarenal, reduz biodisponibilidade de óxido nítrico endotelial glomerular e estimula secreção de fatores de crescimento (TGF-β, VEGF) que promovem hipertrofia glomerular e fibrose mesangial. Ao melhorar sensibilidade à insulina sistêmica e reduzir HbA1c, semaglutida atenua esses mecanismos de forma sinérgica.
| Mecanismo | Localização | Via molecular | Efeito protetor renal | |---|---|---|---| | Inibição NHE3 | Túbulo proximal S1-S3 | GLP-1R → PKA → NHE3↓ | Natriurese, redução hiperfiltração | | Anti-NF-κB | Mesângio, podócito, tubular | GLP-1R → PKA → CREB → NF-κB↓ | Redução inflamação, albuminúria | | Melhora resist. insulina | Sistêmico + renal | GLP-1R central e periférico | Reduz TGF-β, VEGF, angiotensina II | | Redução PA | Vascular renal | GLP-1R endotelial + natriurese | Reduz pressão intraglomerular | | Redução lipotoxicidade | Tubular | Redução AGL circulantes | Proteção mitocondrial tubular |
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## Comparação com os iSGLT2: complementaridade, não substituição
Os iSGLT2 já possuem evidência sólida de benefício renal primário em DRC, inclusive independentemente de DM2 (DAPA-CKD com dapagliflozina, EMPA-KIDNEY com empagliflozina). Como se posiciona a semaglutida nesse contexto?
| Estudo | Fármaco | N | HR primário (renal) | Declínio TFGe reduzido | |---|---|---|---|---| | CREDENCE (2019) | Canagliflozina | 4.401 | 0,66 (0,53–0,81) | −1,3 vs −2,6 mL/min/ano | | DAPA-CKD (2020) | Dapagliflozina | 4.304 | 0,61 (0,51–0,72) | −2,3 vs −3,3 mL/min/ano | | EMPA-KIDNEY (2023) | Empagliflozina | 6.609 | 0,72 (0,64–0,82) | −0,8 vs −2,2 mL/min/ano | | FLOW (2024) | Semaglutida | 3.533 | 0,76 (0,66–0,88) | −2,2 vs −3,4 mL/min/ano |
O HR do FLOW (0,76) é numericamente superior (menos proteção) ao dos melhores iSGLT2 (DAPA-CKD: 0,61), porém os mecanismos são claramente complementares:
- iSGLT2: inibe SGLT2 → bloqueia reabsorção de glicose e Na+ no segmento S1 do túbulo proximal; ativa AMPK → efeitos metabólicos adicionais - Semaglutida: inibe NHE3 → bloqueia reabsorção de Na+ no segmento S2-S3 do túbulo proximal + efeitos anti-inflamatórios sistêmicos + melhora de resistência à insulina
A combinação desses mecanismos em segmentos diferentes do mesmo túbulo proximal sugere sinergismo fisiológico real.
### Sinergia semaglutida + iSGLT2: o que os dados mostram?
Sub-análises do FLOW mostraram que o benefício da semaglutida foi consistente em usuários e não-usuários de iSGLT2 (~13% do total eram usuários). Isso sugere que semaglutida oferece proteção adicional mesmo em pacientes já usando iSGLT2 — efeitos aditivos, não redundantes.
O estudo COMBINE-DKD (Combination of Cardiovascular and Kidney Benefits with empagliflozin and semaglutide in Diabetic Kidney Disease) está avaliando prospectivamente se a combinação de empagliflozina + semaglutida supera a monoterapia em pacientes com nefropatia diabética, com resultados esperados para 2025-2026.
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## Implicações clínicas e posição nas diretrizes
Com base no FLOW, as principais sociedades de nefrologia e endocrinologia atualizaram suas recomendações em 2024:
| Diretriz | Recomendação pós-FLOW | |---|---| | ADA/EASD (2024) | GLP-1 agonistas com benefício cardiovascular/renal recomendados em DM2 com TFGe ≥45, independente do controle glicêmico, após metformina | | KDIGO (2024) | Semaglutida é opção de segunda linha em DRC G3a-G3b com macroalbuminúria, após iSGLT2 e IECA/BRA | | ESC/ESH (2024) | Semaglutida preferida em DM2 com doença cardiovascular aterosclerótica ou DRC com macroalbuminúria |
Para pacientes que consideram o uso de tirzepatida — o agonista dual GIP/GLP-1 — resultados do ensaio SURPASS-CVOT e estudos de extensão sugerem perfil de proteção renal comparável. O ensaio dedicado SURMOUNT-CKD está em andamento, com desfechos renais primários esperados para 2026-2027.
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## Segurança renal: pontos de atenção práticos
A semaglutida é geralmente bem tolerada em DRC moderada (G3a-G3b). Pontos de atenção clínica:
| Questão | Evidência disponível | Conduta recomendada | |---|---|---| | Uso em TFGe <30 | Não estudado no FLOW; FDA não contraindicou formalmente | Cautela; discussão individualizada com nefrologista | | Desidratação + DRC | Risco de IRA pré-renal (especialmente no início, com náuseas) | Hidratação adequada; iniciar dose baixa e titular lentamente | | Interação com contraste iodado | Risco aumentado de IRA com DRC pré-existente | Manter protocolo padrão para DRC: hidratação, suspender IECA/BRA temporariamente | | Náusea/vômitos e DRC | Comuns nas primeiras semanas; podem causar desidratação | Iniciar com 0,25 mg/semana, escalonamento lento de 4 em 4 semanas | | Monitoramento renal | TFGe e UACR podem variar inicialmente | Medir TFGe e UACR a cada 3-6 meses no primeiro ano |
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## O que os dados do FLOW significam para o manejo clínico?
O FLOW posiciona a semaglutida — e, por extensão provável, os agonistas GLP-1 como classe — como um componente do tratamento cardiorrenal do DM2, e não apenas como agente antidiabético ou de emagrecimento. Para pacientes com DM2 + DRC + macroalbuminúria, a combinação de:
1. IECA ou BRA (bloqueio do eixo RAA) 2. iSGLT2 (benefício renal comprovado, DAPA-CKD/EMPA-KIDNEY) 3. GLP-1 agonista (benefício renal comprovado, FLOW) 4. Controle glicêmico, pressão arterial e lipídios
... representa o arsenal mais completo já disponível para retardar a progressão da DRC diabética em direção ao ESKD.
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## Conclusão
O estudo FLOW de 2024 é um marco para a nefrologia: demonstrou pela primeira vez que um agonista GLP-1 reduz desfechos renais duros — não apenas marcadores substitutos — em pacientes com DM2 e DRC com macroalbuminúria. A redução de 24% no desfecho primário composto e a desaceleração do declínio de TFGe de 3,36 para 2,19 mL/min/ano têm implicações clínicas concretas para a sobrevida renal dos pacientes.
O mecanismo renal da semaglutida — natriurese tubular, anti-inflamação mesangial e melhora da resistência à insulina — é distinto e complementar ao dos iSGLT2, abrindo perspectivas para combinações terapêuticas potencialmente sinérgicas que ainda estão sendo investigadas em estudos como o COMBINE-DKD.
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## Referências
1. Perkovic V, et al. Semaglutide and kidney outcomes in people with type 2 diabetes and chronic kidney disease. *N Engl J Med*. 2024;391:109-121. DOI: 10.1056/NEJMoa2403760
2. Heerspink HJL, et al. Dapagliflozin in patients with chronic kidney disease (DAPA-CKD). *N Engl J Med*. 2020;383:1436-1446. DOI: 10.1056/NEJMoa2024816
3. The EMPA-KIDNEY Collaborative Group. Empagliflozin in patients with chronic kidney disease. *N Engl J Med*. 2023;388:117-127. DOI: 10.1056/NEJMoa2204233
4. Marso SP, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN-6). *N Engl J Med*. 2016;375:1834-1844. DOI: 10.1056/NEJMoa1607141
5. Wanner C, et al. GLP-1 receptor agonists and kidney protection: mechanisms and clinical evidence. *Nat Rev Nephrol*. 2023;19:650-663. DOI: 10.1038/s41581-023-00751-4