Sarcomas de partes moles — heterogeneidade histológica, diagnóstico e estadiamento
STS — panorama: Sarcomas de partes moles (STS): tumores malignos de tecido mesenquimal (muscular, adiposo, neural, vascular, sinovial, cartilaginoso) fora do esqueleto. Incidência: ~13.000 casos/ano EUA; raro (~1% de todos os cânceres de adultos). >70 subtipos histológicos com comportamentos biológicos muito distintos. Fundamental: diagnóstico histológico correto (por patologista especializado com IHC + molecular) é crítico — subtipo determina sensibilidade a quimio específica.
Subtipos mais frequentes (adultos): Leiomiossarcoma (LMS): ~15-20% dos STS. Músculo liso (uterino, retroperitoneal, vascular). LMS uterino (ULMS): alto grau, altamente agressivo. LMS retroperitoneal: geralmente maior, diagnóstico tardio. LMS vascular: das grandes veias (VCI, veia porta). Quimio-sensível (eribulina, gemcitabina+docetaxel, trabectedina). Lipossarcoma: ~15-20%. Diferenciado (WDLPS, CDK4/MDM2 amplificado, baixo grau, raramente metastatiza), desdifenciado (DDLPS, CDK4/MDM2 amplificado, alto grau), mixoide/células redondas (FUS::DDIT3 ou EWSR1::DDIT3, radiosensível, trabectedina muito ativa), pleomórfico (alto grau). Sarcoma sinovial (SS): ~7%. Jovens adultos. Translocação SS18::SSX1/SSX2. Alta sensibilidade à ifosfamida e trabectedina. Rabdomiossarcoma (RMS): <20 anos, raro em adultos. Alveolar (PAX3/7::FOXO1) e embrionário. Criança: quimio intensiva (vincristina, actinomicina, ciclofosfamida — VAC). Fibrossarcoma epitelioide (epitelial sarcoma, ES): mão/perna de jovens. INI1 perda (SMARCB1). Raramente quimio-responsivo. Angiossarcoma: vascular. Radioterapia prévia como fator de risco. Taxanos ativos. Sarcoma indiferenciado pleomórfico (UPS, antes MFH): diagnóstico de exclusão. Alto grau. Doxorrubicina, ifosfamida. GIST (tumor estromal gastrointestinal): coberto separado abaixo.
Grau histológico (FNCLCC): Grades 1-3: diferenciação, necrose, índice mitótico. Grau 3 (alto grau): maior risco de metástase. Impacta decisão de quimio.
Diagnóstico molecular obrigatório: FISH/RT-PCR: SS18::SSX (sarcoma sinovial), EWSR1::FLI1 (Ewing), FUS::DDIT3 (lipossarcoma mixoide), MDM2/CDK4 amplificação (lipossarcoma bem diferenciado/desdifenciado), PDGFRA/KIT mutação (GIST), NTRK fusões (<1% STS mas importante — aprova larotrectinibe).
Doxorrubicina, ifosfamida e regimes de 1ª linha em STS metastático
Doxorrubicina em STS: Padrão de 1ª linha em STS metastático por >40 anos. Dose: 75 mg/m² q3w (ou 25 mg/m² D1-3 em divisão). ORR: 12-26%. SLP mediana: 4-6 meses. SG mediana: 12-18 meses. EORTC 62012 (Seddon BM et al., Lancet Oncol 2017, fase III): doxorrubicina vs. doxorrubicina + ifosfamida em STS avançado: ORR 14% vs. 26% (combinação superior), mas SG similar (14,3 vs. 12,8m). Combinação: mais tóxica (mielossupressão, mucosites, síndrome mão-pé). Consenso atual: doxorrubicina monoterapia em casos sem necessidade de resposta rápida; combinação D+I ou gemcitabina+docetaxel quando necessidade de redução de volume (cirurgia futura, compressão de estruturas).
Gemcitabina + docetaxel (GD): Atividade em LMS uterino e retroperitoneal especificamente. RH (resposta humoral?) em ULMS: ~35% vs. doxorrubicina <20% → opção preferencial em alguns centros para ULMS. Toxicidade: neutropenia, fadiga, edema.
Ifosfamida: Alta dose ifosfamida (14-18 g/m²/ciclo em infusão contínua): mais ativa que doses padrão em SS especificamente. ORR em sarcoma sinovial com ifosfamida alta dose: ~30-50%. Toxicidade: cistite hemorrágica (MESNA obrigatório), encefalopatia, mielossupressão.
Olaratumabe (Lartruvo, anti-PDGFRα): Olaratumabe + doxorrubicina vs. doxorrubicina em STS 1ª linha: estudo fase II (SG mediana 26,5 vs. 14,7m — dramático) → aprovação FDA acelerada. ANNOUNCE (fase III): sem benefício de SG (19,7 vs. 19,7m; HR 1,05) → retirada do mercado em 2019. Lição: dados de fase II em oncologia frequentemente não se confirmam em fase III.
Pazopanibe (PALETTE), trabectedina, eribulina e 2ª linha em STS
Pazopanibe (Votrient® em STS — PALETTE, van der Graaf et al., Lancet 2012, fase III): 369 pacientes STS (excluindo GIST, lipossarcoma, sinovial — histologias mais sensíveis a quimio) pré-tratados (≥1 linha de quimio). Pazopanibe 800 mg/dia vs. placebo. SLP mediana: 4,6 vs. 1,6 meses (HR 0,31; P<0,001). SG: 12,5 vs. 10,7m (HR 0,86; NS). ORR: 6% vs. 0%. Aprovação FDA: abril 2012 para STS avançado (pós-quimio, exceto GIST). Atualização: benefício principalmente no subgrupo leiomiossarcoma. Lipossarcoma excluído no estudo (incluso depois em análises retrospectivas — menor atividade).
Trabectedina (Yondelis®, Janssen/PharmaMar): Origem: extrato do tunicado marinho Ecteinascidia turbinata. Mecanismo: liga-se ao sulco menor do DNA → adutos DNA → interfere com DNA repair (NER, nucleotide excision repair) → apoptose; ativa diferenciação de adipócitos (explica atividade em lipossarcoma mixoide). Dose: 1,5 mg/m² em infusão 24h q3w. Hepatotoxicidade: elevação de ALT/AST, monitorar.
ET-743-SAR-3007 (Demetri GD et al., JCO 2016, fase III, L-sarcomas): trabectedina vs. dacarbazina em lipossarcoma/leiomiossarcoma pré-tratado. SLP: 4,2 vs. 1,5m (HR 0,55; P<0,001). SG: 12,4 vs. 12,9m (NS). ORR: 9,9% vs. 6,9%. Aprovação FDA: outubro 2015 para lipos/leiomiossarcoma irressecável pós-antracíclinos. Nota: lipossarcoma mixoide/células redondas: ORR de trabectedina ~35-50% — muito superior a outros STS.
Eribulina (Halaven®, mesilato): Análogo sintético da halichondrina B (esponja marinha). Inibidor de microtúbulos, liga-se na extremidade positiva → inibição de dinâmica de microtúbulos (distinto do paclitaxel que estabiliza microtúbulos). Dose: 1,4 mg/m² D1, D8 q21d. STS phase III (Study 309, Schöffski et al., Lancet 2016): eribulina vs. dacarbazina em L-sarcomas (lipossarcoma + leiomiossarcoma) pré-tratado. SG: 13,5 vs. 11,5m (HR 0,77; P=0,017). SLP: 2,6 vs. 2,6m (NS). ORR: 4,1% vs. 5,1%. Subgrupo: leiomiossarcoma: SG 12,7 vs. 11,5m (HR 0,75). Lipossarcoma: SG 15,6 vs. 8,4m (HR 0,51 — maior benefício no lipossarcoma). Aprovação FDA: janeiro 2016 para lipossarcoma irressecável (mas não aprovado para LMS especificamente nos EUA — na prática usado em ambos). EMA: aprovado para ambos L-sarcomas.
Anlotinibe: TKI multi-alvo (VEGFR, PDGFR, FGFR, KIT). ALTER-S008 (China, fase III): anlotinibe vs. placebo em STS pré-tratado: SLP 6,3 vs. 1,4m. Aprovado na China para STS mas não na FDA/EMA.
GIST — imatinibe, sunitinibe, regorafenibe e ripretinibe em sequência
GIST — biologia molecular: Tumor estromal gastrointestinal (GIST): mais comum tumor mesenquimal do TGI. Localização: estômago (~50-60%), intestino delgado (~30%), outros. Origem nas células intersticiais de Cajal (ICC — marcapasso do TGI). IHC: CD117 (KIT) + em ~95%. Mutações driver: KIT: ~80% (éxon 11 — prevalente, sensível a imatinibe; éxon 9 — menos sensível a dose padrão, imatinibe 800 mg benefício; éxon 13, 17 — raramente). PDGFRA: ~10-15% (éxon 18 D842V: resistente a imatinibe e sunitinibe — avapritinibe específico; éxon 14/12: sensíveis a imatinibe). NF1 mutação (sem KIT/PDGFRA): ~10-15%. Imatinibe inativo. Neurofibromatose tipo 1. SDH (succinato desidrogenase) deficiente: ~5-10% (jovens, gástrico, multifocal, Carney-Stratakis e triad). SDH→fumarato→HIF → "SDH-mutated/deficient GIST". Imatinibe inativo.
Imatinibe (Gleevec®/Glivec®, TKI ABL/KIT/PDGFRA): Padrão em GIST KIT-mutado desde 2001. Mecanismo: bloqueia KIT ativado (e PDGFRA), sem o estímulo de sobrevida → apoptose. Dose padrão: 400 mg/dia (éxon 11). Éxon 9: 800 mg/dia superior (EORTC 62005). B2222 (Demetri GD et al., NEJM 2002, fase II): imatinibe em GIST: ORR 54%. SG mediana >57 meses (vs. histórico de <2 anos com quimio). Transformador — GIST se tornou o protótipo de câncer tratável com TKI. Imatinibe adjuvante pós-ressecção de GIST: Z9001 (DeMatteo et al., Lancet 2009): imatinibe 400 mg × 1 ano vs. placebo → 1 ano RFS superior. SSG XVIII (Joensuu et al., JCO 2012): 3 anos vs. 1 ano de imatinibe → 3 anos superior (RFS e SG). Padrão: 3 anos de imatinibe adjuvante em GIST alto risco. Resistência a imatinibe: mutações secundárias de KIT (éxon 13, 14, 17, 18) em domínio tirosina quinase.
Sunitinibe em GIST 2ª linha (A6181004, Demetri et al., Lancet 2006, fase III): 312 pacientes GIST resistente/intolerante ao imatinibe. Sunitinibe 50 mg/dia 4on/2off vs. placebo. TTP: 27,3 vs. 6,4 semanas (HR 0,33). SG HR 0,49. ORR 7% vs. 0%. → Aprovação FDA: agosto 2006.
Regorafenibe em GIST 3ª linha (GRID, Demetri et al., Lancet 2013, fase III): 199 pacientes GIST pós-imatinibe e pós-sunitinibe. Regorafenibe 160 mg D1-21 vs. placebo. SLP: 4,8 vs. 0,9m (HR 0,27; P<0,0001). SG HR 0,77 (NS). → Aprovação FDA: fevereiro 2013.
Ripretinibe (Qinlock®, DCC-2618) em GIST 4ª linha: INVICTUS (Blay JY et al., Lancet Oncol 2020, fase III): ripretinibe 150 mg/dia vs. placebo em GIST ≥3 linhas prévias: SLP 6,3 vs. 1,0m (HR 0,36; P<0,001). ORR 9%. → Aprovação FDA: maio 2020. Mecanismo: "switch control" inibidor — liga ao KIT e estabiliza configuração inativa; ativo em KIT/PDGFRA mutantes incluindo exons de resistência.
Avapritinibe (Ayvakit®, BLU-285, Blueprint) em PDGFRA D842V: PDGFRA D842V: 10% dos GIST, resistente a imatinibe, sunitinibe, regorafenibe. Avapritinibe: inibidor seletivo de PDGFRA (e KIT) D842V. NAVIGATOR (Heinrich MC et al., Nat Med 2020): GIST PDGFRA D842V pré-tratado: ORR 84%. SLP NR. → Aprovação FDA: janeiro 2020.