Via JAK-STAT e mutações driver em neoplasias mieloproliferativas (NMPs)
A via JAK-STAT em hematopoese normal: JAK (Janus Kinase) são tirosinas quinases não-receptoras que medeiam sinalização de citocinas hematopoéticas:
- JAK2: ativado por EPO, TPO, G-CSF, IL-3 → proliferação de eritrócitos, plaquetas e granulócitos
- JAK1: citocinas inflamatórias (IL-6, IFN-γ)
- JAK3: receptor γ-comum (IL-2, IL-4, IL-7) — linfopoese
- TYK2: IFN-α/β, IL-12
Quando citocina liga ao receptor → receptor ativa JAK → JAK fosforila receptor → STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription) se liga ao receptor fosforilado → STAT é fosforilado por JAK → STAT dimeriza → entra no núcleo → ativa genes de proliferação/sobrevivência.
Mutação JAK2 V617F (NMPs): Substituição valina→fenilalanina na posição 617 de JAK2. Domínio pseudoquinase (JH2, normalmente inibidor do domínio catalítico JH1) perde sua capacidade inibitória. Resultado: JAK2 constitutivamente ativo SEM ligação de citocina. Células hematopoéticas se proliferam de forma autônoma.
- Policitemia vera (PV): JAK2 V617F em >95% dos casos → hiperproliferação de glóbulos vermelhos
- Trombocitemia essencial (TE): JAK2 V617F em ~60% + CALR em ~25%
- Mielofibrose (MF): JAK2 V617F em ~60% + CALR em ~25% + MPL em ~5-10%
Mutação CALR: Inserção/deleção no éxon 9 da calreticulina → proteína CALR mutante liga MPL (receptor de TPO) de forma ativadora → JAK2 ativado via MPL → similar ao V617F. CALR tipo 1 (~60%): deleção de 52pb; CALR tipo 2 (~40%): inserção de 5pb. CALR mutante tem melhor prognóstico que JAK2 V617F em MF.
Mutação MPL (receptor de TPO): MPL W515L/K: ativa diretamente JAK2 (MPL associado a JAK2) sem necessidade de ligação de TPO.
Mielofibrose: fisiopatologia, prognóstico e quando tratar
Mielofibrose (MF): a mais grave das NMPs: MF primária (PMF) ou secundária a PV/TE. Caracterizada por:
- Fibrose da medula óssea (TGF-β liberado por megacariócitos anormais → fibroblastos depositam colágeno)
- Hematopoese extramedular: esplenomegalia maciça (células precursoras migram para baço/fígado)
- Citopenia progressiva: anemia, trombocitopenia (medula funcionalmente substituída por fibrose)
- Sintomas constitucionais severos: fadiga profunda, suores noturnos, perda de peso, prurido aquagênico
- Evolução para leucemia aguda (AML): 10-20% em 10 anos
Classificação de risco — DIPSS/DIPSS-plus: Fatores de risco: idade >65, leucócitos >25K, Hb <10g/dL, blastos circulantes ≥1%, sintomas constitucionais.
- Baixo risco (0): mediana SG ~135 meses
- Intermediário-1 (1 fator): ~95 meses
- Intermediário-2 (2-3): ~48 meses
- Alto risco (4-5): ~16 meses
Critérios para iniciar tratamento: Baixo risco assintomático: watchful waiting. Indicações de tratamento:
- Esplenomegalia sintomática (dor, saciedade precoce)
- Sintomas constitucionais severos (score MPN-SAF ≥22 ou individual ≥5)
- Anemia transfusão-dependente
- Leucocitose sintomática ou progressiva
- Trombocitopenia progressiva
Transplante alogênico (ASCT): Única opção curativa. Indicado em MF intermediário-2 e alto risco, ≤70 anos, com doador. Mortalidade relacionada ao transplante (TRM): 15-30%. Recaída: 20-30%. Ruxolitinibe pré-transplante (para reduzir baço) melhora logística.
COMFORT-I e COMFORT-II: ruxolitinibe — a revolução no manejo de mielofibrose
Ruxolitinibe (Jakafi®/Jakavi®, INCB018424): Inibidor seletivo de JAK1 e JAK2. IC₅₀ JAK1: 3,3 nM; JAK2: 2,8 nM. Inibe tanto JAK2 V617F como JAK2 WT (wild-type). Dose: 20 mg 2×/dia (plaquetas >200K); 15 mg 2×/dia (100-200K); 5 mg 2×/dia (50-100K).
COMFORT-I (Verstovsek et al., NEJM 2012) — EUA: 309 pacientes PMF/post-PV MF/post-TE MF, int-2/alto risco, com sintomas. Ruxolitinibe vs. placebo. Primary endpoint: redução de esplenomegalia ≥35% (por MRI) em 24 semanas.
Redução de baço ≥35%: 41,9% vs. 0,7% (P<0,001). Melhora sintomática (MPN-SAF): 45,9% vs. 5,3%. SG: HR 0,58 (P=0,009) em análise de cruzamento (crossover).
COMFORT-II (Harrison et al., NEJM 2012) — Europa: 219 pacientes. Ruxolitinibe vs. melhor terapia disponível (BAT). Redução de baço ≥35% em 48 semanas: 28,5% vs. 0% (P<0,001). SG superior com ruxolitinibe no follow-up longo.
Aprovação FDA: novembro 2011 para MF (PMF, post-PV MF, post-TE MF).
Impacto clínico de ruxolitinibe em MF: Esplenomegalia: reduz em todos os pacientes (média -30%) mas raramente elimina completamente. Sintomas: 50-60% dos pacientes têm melhora significativa de fadiga, suores, prurido. Fibrose: NÃO melhora fibrose medular de forma consistente — é controle de sintomas, não modificação de doença. SG: dados de registro mostram benefício, mas estudos randomizados têm limitações de crossover.
Toxicidade hematológica: Anemia: 96% dos pacientes em ruxolitinibe (35% grau 3-4). Transfusões em ~45%. Trombocitopenia: 70% qualquer grau (12% grau 3-4). Causa: JAK2 é necessário para eritropoese e trombopoese normais → inibição causa citopenia. Neutropenia: menos frequente (menos dependência de JAK2 na granulopoese).
JAKARTA e JAKARTA2: fedratinibe pós-ruxolitinibe refratário/intolerante
Fedratinibe (Inrebic®, SAR302503/TG101348): Inibidor de JAK2, FLT3 e RET. Dose: 400 mg/dia oral. Distingue-se do ruxolitinibe por menor atividade em JAK1 → menos imunossupressão, potencialmente.
JAKARTA (Harrison et al., Lancet Oncol 2017) — 1ª linha MF: 289 pacientes PMF/post-PV MF/post-TE MF, int-2/alto risco, virgens de inibidor JAK. Fedratinibe 400mg ou 500mg ou placebo por 6 ciclos.
Redução de baço ≥35% em 24 semanas: 36% (400mg) e 40% (500mg) vs. 1% placebo. Melhora sintomática (TSS ≥50%): 36% vs. 7%. Aprovação FDA: agosto 2019 para MF int-2 ou alto risco (1ª e 2ª linha).
JAKARTA2 — pós-ruxolitinibe refratário/intolerante: 97 pacientes com MF previamente tratados com ruxolitinibe (refratários ou intolerantes). Fedratinibe 400 mg. Redução de baço ≥35%: 55% dos avaliáveis (38% por ITT). Melhora sintomática TSS≥50%: 26%.
Encefalopatia de Wernicke (EW) — alerta de segurança crítico: Casos de EW (deficiência de tiamina/B1 levando a encefalopatia, oftalmoplegia, ataxia) foram reportados em estudos iniciais de fedratinibe → FDA colocou HOLD clínico em 2013 (suspenso por 5 anos). Reiniciado com REMS: dosagem de tiamina antes e durante; suplementação profilática. Fedratinibe deve-se combinar com tiamina oral 100 mg 3×/dia durante o tratamento.
Uso de fedratinibe: Principal indicação atual: MF intolerante a ruxolitinibe (anemia/trombocitopenia grave) ou progressão após ruxolitinibe. Alternativa de 2ª linha padrão após ruxolitinibe.
Pacritinibe (PERSIST-2) e ruxolitinibe na policitemia vera (RESPONSE)
Pacritinibe (Vonjo®, SB1518) — para MF com plaquetas <50K: Inibidor de JAK2, FLT3, IRAK1 e CSF1R. Dose: 200 mg 2×/dia oral. Crucialmente: baixíssima atividade em JAK1 e JAK3 → menos mielossupressão → adequado para pacientes com plaquetopenia grave.
PERSIST-2 (Mesa et al., JAMA Oncol 2017) — MF com plaquetas ≤100K: 311 pacientes MF com plaquetas ≤100K. Pacritinibe 200mg 2×/dia ou 400mg/dia vs. melhor terapia disponível (incluindo ruxolitinibe).
Redução de baço ≥35% em 24 semanas: 22% (200mg) vs. 3% (BAT). Melhora sintomática TSS≥50%: 25% vs. 14%.
Aprovação FDA: fevereiro 2022 para MF com plaquetas <50K (nicho único — única opção para pacientes plaquetopênicos onde ruxolitinibe seria contraindicado ou perigoso).
Ruxolitinibe em Policitemia Vera (RESPONSE): Pacientes com PV refratária ou intolerante a hidroxiureia.
RESPONSE (Vannucchi et al., NEJM 2015): 222 pacientes. Ruxolitinibe vs. melhor terapia disponível. Controle do hematócrito sem flebotomia + redução de baço ≥35%: 21% vs. 1% (P<0,001). Resolução de sintomas: 49% vs. 5%. Aprovação FDA: dezembro 2014 para PV refratária/intolerante a hidroxiureia.
Ruxolitinibe em DOENHA do Enxerto vs. Hospedeiro (GVHD): Ruxolitinibe inibe JAK1/2 → suprime citocinas pró-inflamatórias (IL-6, IFN-γ, TNF) envolvidas na fisiopatologia de GVHD. REACH2 (Zeiser et al., NEJM 2020): ruxolitinibe vs. terapia padrão em GVHD aguda grau 3-4 corticosteróide-refratária. OR em D28: 62% vs. 39% (P<0,001). Aprovação FDA: maio 2019 para GVHD aguda ≥12a corticóide-refratária. REACH3: GVHD crônica. Or: 49% vs. 26% (P<0,001). Aprovação FDA: setembro 2021.