Reumatologia: AR — Tocilizumabe IL-6R, Abatacepte CTLA-4-Ig, Tofacitinibe JAK1/3; Espondilite — Secukinumabe MEASURE, Ixekizumabe SPIRIT

Artrite Reumatoide: Fisiopatologia

Pathogênese da AR

Artrite Reumatoide (AR):

• Artropatia inflamatória crônica autoimune; poliarticulação simétrica (pequenas e grandes articulações)
• Prevalência: ~1% da população adulta; F:M = 3:1; pico de início 40–60 anos
• Autoanticorpos: FR (Fator Reumatoide — IgM anti-IgG), anti-CCP (anti-peptídeos citrulinados) — marcadores
• Fisiopatologia:

1. Célula T CD4+ (Th1 e Th17): ativadas por APCs via MHC II (HLA-DR4) → sinovial 2. IL-6 (IL-17) produzida por sinoviócitos + macrófagos → estimula plasmócitos (FR + anti-CCP) 3. TNF-α: central na sinovite → ativa fibroblastos → RANKL → osteoclastos → erosão óssea 4. IL-6: ativa JAK1/JAK2 → STAT3 → inflamação sistêmica (PCR, febrícula, anemia) 5. Pannus sinovial: tecido granulomatoso inflamado → destrói cartilagem + osso

Alvos terapêuticos em AR:

• TNF-α: adalimumabe, etanercepte, infliximabe, golimumabe, certolizumabe (1ª geração biológicos)
• IL-6R: tocilizumabe, sarilumabe
• CD80/CD86 (co-estimulação): abatacepte (bloqueia CD28 sinal 2)
• JAK1/JAK2/JAK3: tofacitinibe (JAK1/3), baricitinibe (JAK1/2), upadacitinibe (JAK1 seletivo)

Tocilizumabe: Antagonista de IL-6R

Farmacologia

IL-6 e Sinalização:

• IL-6: citocina pleiotrópica produzida por sinoviócitos, macrófagos, fibroblastos, células T
• IL-6 → liga receptor de IL-6 (IL-6R, sIL-6R) → gp130 (receptor de sinalização) → JAK1/TYK2 → STAT3
• STAT3 ativado: transcrição de proteínas de fase aguda (PCR, fibrinogênio), hepcidina (anemia), VEGF, IL-1Ra
• sIL-6R (IL-6R solúvel): trans-signaling — qualquer célula que expresse gp130 pode responder ao complexo sIL-6R+IL-6

Tocilizumabe:

• IgG1κ humanizada; bloqueia IL-6Rα (tanto mIL-6R membrana quanto sIL-6R solúvel)
• Administração: IV (4–8 mg/kg q4w) ou SC (162 mg q1–2w)
• Meia-vida: ~13 dias (IV)

Ensaios clínicos:

• AMBITION (mono vs. metotrexate): tocilizumabe mono superior em DAS28 em 24 semanas
• CHARISMA (dose-finding): resposta dose-dependente em 4–8 mg/kg
• LITHE (vs. MTX + placebo): X-ray: significativamente menos erosão com tocilizumabe
• Aprovado FDA 2010 para AR moderada-grave (MTX inadequado)
• COVID-19: RECOVERY trial (tocilizumabe + dexametasona em hospitalizados grave → mortalidade reduzida)

Sarilumabe:

• Anti-IL-6Rα (Kevzara); maior potência de ligação que tocilizumabe
• MONARCH trial: sarilumabe mono vs. adalimumabe mono → sarilumabe superior (DAS28, DAS28 <2,6)
• SARIL-RA-MOBILITY: + MTX → menos progressão radiográfica

Abatacepte: CTLA-4-Ig (Co-estimulação CD28/B7)

Mecanismo de Ação

Co-estimulação T CD4+:

• Sinal 1: TCR + MHC II-peptídeo
• Sinal 2 (co-estimulação): CD28 (T) + CD80/CD86 (B7-1/B7-2 em APC) → T ativado
• Sem sinal 2: anergia de células T (tolerância periférica)

CTLA-4 (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen-4 / CD152):

• Receptor inibitório expresso em T ativadas e Treg
• CTLA-4 tem muito maior afinidade por CD80/CD86 que CD28 → compete → desliga ativação T
• CTLA-4 sinal inibitório → SHP-2 + PP2A → desfosforila CD28-proximal signals → anergia

Abatacepte (Orencia):

• Proteína de fusão: domínio extracelular de CTLA-4 + Fc de IgG1 (hinge+CH2+CH3)
• Liga CD80/CD86 nas APCs → bloqueia interação CD28-B7 → células T não ativadas → menos IL-2, IL-17
• IV (500 mg/750 mg/1000 mg conforme peso, q4w) ou SC (125 mg/semana)

AGREE trial (biológico-naïve MTX-naive):

• Abatacepte + MTX vs. MTX monot.; 89,3% vs. 64,8% ACR20 em 1 ano — p<0,001
• Menor taxa de eventos infecciosos graves vs. TNF-inibidores (ausência de ativação maciça do TNF)

ASSURE (segurança em combinação):

• Abatacepte + biológico (anti-TNF, anti-IL-1) → maior taxa de infecção → NÃO combinar com outros biológicos

JAK Inibidores: Tofacitinibe e Upadacitinibe

Via JAK-STAT em AR

JAK (Janus Kinases):

• Família de 4: JAK1, JAK2, JAK3, TYK2
• Citocinais receptores que sinalizam via JAK: IL-6 (JAK1+TYK2), IL-2/IL-4/IL-7/IL-15/IL-21 (JAK1+JAK3), IFN-γ (JAK1+JAK2), EPO (JAK2+JAK2)
• JAK pseudoquinase (JH2) + kinase ativa (JH1); dimerização de receptores → JAK transativa → STAT fosforilado → dímero → núcleo

Tofacitinibe (Xeljanz):

• Pan-JAK inibidor com preferência por JAK1 + JAK3 (sem JAK2)
• JAK1+JAK3: bloqueia IL-6 + IL-2/IL-4/IL-7/IL-15/IL-21 → menos T ativadas e citocinas
• Oral (5 mg ou 10 mg 2×/dia)
• ORAL STANDARD (2012 — NEJM): tofacitinibe vs. adalimumabe vs. placebo (+ MTX)

- ACR20 em 6 meses: 51,5% (5mg), 52,6% (10mg) vs. 47,2% (adalimumabe) vs. 28,3% (placebo) - HAQ-DI: melhora similar a adalimumabe - FDA aprovado 2012 para AR MTX-inadequado

• Risco tromboembolismo: tofacitinibe 10 mg > 5 mg → FDA restricão 2019 + BLACK BOX WARNING

Baricitinibe (Olumiant):

• JAK1 + JAK2 inibidor; 4 mg/dia oral
• RA-BEAM (vs. adalimumabe): ACR20 70% (baricitinibe) vs. 61% (adalimumabe) vs. 40% (placebo) — primeiro JAKi superior a anti-TNF
• COVID-19: aprovado FDA 2022 para hospitalização grave (+ remdesivir ou monot.)

Upadacitinibe (Rinvoq):

• JAK1-seletivo; 15 mg/dia oral
• SELECT-COMPARE (vs. adalimumabe + MTX): ACR20 71% (upadacitinibe) vs. 63% (adalimumabe)
• Menor risco de trombose vs. tofacitinibe (menos JAK2)?

Espondilite Anquilosante: IL-17A e Secukinumabe

Patogenia da EA

EA (Espondilite Anquilosante) / Espondiloartropatia Axial:

• Inflamação sacroilíaca + coluna → sindesmófitos → fusão óssea ("bambu spine")
• Forte associação: HLA-B27 (>90% dos pacientes vs. 4–8% na população geral)
• IL-17A central: Th17 + células ILC3 → IL-17A → sinoviócitos + osteoblastos + RANKL → inflamação + neo-osso
• TNF-α também importante; anti-TNF (adalimumabe, etanercepte) eficazes mas recaída de 30% após suspensão

IL-17A e Receptor:

• IL-17A: homodímero (ou IL-17A/F heterocodimer); liga IL-17RA (ubíquo) + IL-17RC → TRAF6 → NFκB → IL-6, IL-8, G-CSF, CXCL1 → neutrófilos + inflamação
• Em EA: IL-17A no líquido sinovial e sacroilíaca → muito alta → alvo ideal

Secukinumabe (Cosentyx)

Secukinumabe:

• IgG1κ humanizada; liga IL-17A (não IL-17RC) → bloqueia ligação ao receptor
• SC (150 mg/mês após 3 doses de carga semanais)
• MEASURE-2 trial (2015 — NEJM): 219 pacientes EA; secukinumabe 150 mg vs. 75 mg vs. placebo

- ASAS20 em 16 semanas: 61% (150 mg), 41% (75 mg) vs. 28,7% (placebo) — p<0,001 - ASAS40: 36% (150 mg) vs. 11% (placebo) - Sem TB/oportunistas significativos; Candida mucocutânea aumentada

• FDA aprovado 2016 para EA, e para psoríase em placas (UNCOVER, FIXTURE trials)

Ixekizumabe (Taltz):

• IgG4κ; liga IL-17A com alta especificidade
• SPIRIT-1/2 (psoríase em placa): eficácia superior a placebo e etanercepte
• COAST-W (EA pós-anti-TNF): ASAS40 25% vs. 12,5% placebo

Referências

1. Genovese MC, et al. "Abatacept for Rheumatoid Arthritis Refractory to Tumor Necrosis Factor Inhibitor Therapy (ASSURE)." *N Engl J Med*. 2005;353(11):1114-23. DOI: 10.1056/NEJMoa050524

1. van Vollenhoven RF, et al. "Tofacitinib or Adalimumab versus Placebo in Rheumatoid Arthritis (ORAL STANDARD)." *N Engl J Med*. 2012;367(6):508-19. DOI: 10.1056/NEJMoa1112072

1. Baricitinib vs. Adalimumab: Taylor PC, et al. "Baricitinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis (RA-BEAM)." *N Engl J Med*. 2017;376(7):652-62. DOI: 10.1056/NEJMoa1608345

1. Baeten D, et al. "Secukinumab, an Interleukin-17A Inhibitor, in Ankylosing Spondylitis (MEASURE-2)." *N Engl J Med*. 2015;373(26):2534-48. DOI: 10.1056/NEJMoa1505066

1. Smolen JS, et al. "Sarilumab plus Methotrexate in Patients with Active Rheumatoid Arthritis (MOBILITY)." *Ann Rheum Dis*. 2015;74(6):1119-28. DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-206529

1. Emery P, et al. "IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologics (RADIATE)." *Ann Rheum Dis*. 2008;67(11):1516-23. DOI: 10.1136/ard.2008.092932

1. Fleischmann R, et al. "Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis (ORAL SOLO)." *N Engl J Med*. 2012;367(6):495-507. DOI: 10.1056/NEJMoa1109071

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