Relaxina: Peptídeo Gravídico, Fibrose Tecidual, Insuficiência Cardíaca Aguda (Serelaxina) e Estudos RELAX-AHF

Relaxina: Família da Insulina

Estrutura e Família

Família da insulina:

• Relaxina é membro da superfamília da insulina: estrutura A-B com pontes dissulfeto
• Gene: RLN1 (relaxina 1) e RLN2 (relaxina 2) em humanos
• Relaxina 2 (H2-relaxina): principal forma circulante em humanos; 53 aminoácidos total (cadeia A: 24aa + cadeia B: 29aa)
• Processamento: pré-pró-relaxina → pró-relaxina (cadeia C) → relaxina madura (clivagem de pró-C)
• Análoga à pró-insulina: pró-C clivado (equivalente ao peptídeo C)

Família de relaxinas:

• H1, H2, H3 (humano); 3 genes RLN1-3
• INSL (Insulin-like) 1-6: relacionados; papéis em fertilidade, comportamento
• H3: neuropeptídeo → núcleo incerto e área hipotalâmica lateral → controle de alimentação

Receptores RXFP1-4

RXFP1 (Relaxin Family Peptide Receptor 1):

• Principal receptor de relaxina H2
• GPCR acoplado a Gs (AMPc) → PKA + outros; também via Gi e GαI3 em algumas células
• Localização: coração, rins, pulmão, artérias, fígado, útero, bexiga

RXFP2: relaxina H1; INSL3 em testículos (descida dos testículos na gestação masculina) RXFP3: H3 no cérebro → alimentação e estresse RXFP4: INSL5 no cólon

Funções Fisiológicas da Relaxina

Papel na Gravidez

Corpo lúteo gestacional:

• Produção máxima: 1º trimestre (pico ~1 ng/mL sérico em semana 10–14)
• Queda progressiva até o termo (mas ainda detectável no 3º trimestre)
• Placenta: produz relaxina durante todo o 3º trimestre

Efeitos obstétricos:

1. Relaxamento de ligamentos pélvicos: relocaliza a sínfise pública e articulações sacroilíacas → mais mobilidade pélvica para o parto
2. Amadurecimento do colo uterino: degradação de colágeno cervical (via MMP — metaloproteinases) + hidrófobia de glicosaminoglicanos → mais maleável
3. Inibição de contrações uterinas prematuras: relaxina modula sistema endocanabinoide no miométrio

Adaptações cardiovasculares na gravidez (mediadas em parte pela relaxina):

• Vasodilatação renal: aumento de TFG (filtragem glomerular) de 50%
• Relaxina → RXFP1 em células endoteliais → NO (óxido nítrico) + prostaglandinas → relaxamento vascular
• Débito cardíaco: +40–45% durante gravidez; relaxina contribui reduzindo resistência vascular

Efeitos Anti-Fibróticos

Fibrose: o papel da TGF-β:

• TGF-β é o principal indutor de fibrose: ativa miofibroblastos → produção de colágeno I/III
• Relaxina: antagoniza TGF-β de múltiplas formas:

- Inibe Smad2/3 (via TGF-β sinalizacional) - Estimula MMP-1, MMP-2, MMP-9 (degradam colágeno) - Inibe TIMP-1 e TIMP-2 (inibidores de MMPs) - Estimula relaxina-procolágenase (collagenase) diretamente

Modelos de fibrose tratados com relaxina:

• Fibrose pulmonar (IPF): modelos de bleomicina em ratos → relaxina reduz colágeno pulmonar
• Fibrose hepática: modelo CCl4 → relaxina preserva arquitetura hepática
• Fibrose renal: modelo 5/6 nefrectomia → relaxina reduz fibrose intersticial
• Fibrose cardíaca: pós-infarto → relaxina reduz remodelamento

Relaxina e Insuficiência Cardíaca

Por Que Relaxina em ICAD?

Insuficiência cardíaca aguda descompensada (ICAD):

• Principal causa de hospitalização em adultos > 65 anos nos países desenvolvidos
• Mortalidade intra-hospitalar: ~5%; mortalidade em 90 dias pós-alta: 15–25%
• Tratamento convencional: diuréticos IV (furosemida) + vasodilatadores (nitratos/nesiritida)
• Problema: nesiritida (BNP) sem benefício em mortalidade; diuréticos → insuficiência renal

Hipótese com relaxina:

• Relaxina → vasodilatação sistêmica + renal (aumento de TFG) → menos congestão + preservação renal
• Mais vasodilatação com menos insuficiência renal (diferente dos nitratos)

RELAX-AHF (2013 — Lancet)

Trial RELAX-AHF:

• 1161 pacientes com ICAD; serelaxina 30 μg/kg/dia IV × 48h vs. placebo
• Desfecho primário: dispneia moderada/grave em 5 dias (VAS)

Resultados:

• Dispneia nas primeiras 48h: significativamente melhor com serelaxina (p=0,007)
• Mortalidade cardiovascular em 180 dias: 6,1% vs. 9,6% (placebo) → redução de 37% (p=0,028)
• Piora de insuficiência cardíaca e renal: ambas menores com serelaxina

Limitação: mortalidade foi desfecho secundário exploratório, não primário pré-especificado

RELAX-AHF 2 (2017 — JAMA)

Designado para confirmar o benefício em mortalidade:

• 6545 pacientes; desfecho primário: mortalidade cardiovascular + piora de IC em 180 dias

Resultado:

• Mortalidade cardiovascular: sem diferença significativa entre serelaxina e placebo
• Sem benefício em desfecho primário
• Serelaxina: não aprovada pela FDA para ICAD (dados inconsistentes entre RELAX-AHF 1 e 2)

Hipóteses para discordância:

• RELAX-AHF 1: população selecionada com PAS ≥ 125 mmHg + creatinina < 3 mg/dL
• RELAX-AHF 2: critérios ampliados → população mais heterogênea
• Efeito real de serelaxina pode ser pequeno em populações não selecionadas

Fibrose Pulmonar e Usos Futuros da Relaxina

IPF (Fibrose Pulmonar Idiopática)

Relaxina em fibrose pulmonar:

• IPF: fibrose progressiva sem causa identificada; prognóstico grave (sobrevida mediana 3–5 anos)
• Tratamentos aprovados: nintedanibe e pirfenidona (C673 deste blog)
• Relaxina em IPF: dados apenas pré-clínicos/fase 1
• Hipótese: relaxina anti-TGF-β + pró-MMP → pode retardar fibrose + não tem efeito imunossupressor sistêmico
• Trial fase 2 em avaliação (dados limitados disponíveis publicamente)

Relaxina em Esclerodermia (SSc)

Esclerodermia sistêmica:

• Fibrose cutânea e visceral severa; TGF-β elevado
• Trial fase 2 (Khanna D et al. 2009, *Arthritis Rheum*): relaxina 25 μg/kg/dia IV × 24 semanas
• Melhora de escore de pele (modified Rodnan Skin Score) — discreto benefício
• Sem aprovação; dados insuficientes para uso clínico

Relaxina em Esclerose Renal

Nefropatia diabética e fibrose renal:

• Relaxina + SGLT2i: sinergia anti-fibrótica hipotética (SGLT2i reduz TGF-β; relaxina inibe colágeno)
• Sem dados clínicos prospectivos ainda; área ativa de pesquisa

Relaxina e Saúde Musculoesquelética

Relaxamento de tendões e ligamentos:

• Relaxina relaxa ligamentos → em atletas femininas grávidas ou em uso de anticoncepcionais: mais frouxidão ligamentar
• Lesão de LCA: mais frequente em mulheres? Hipótese de relaxina como fator de risco
• Dados contraditórios; biomecânica complexa

Referências

1. Bathgate RA, et al. "Relaxin family peptides and their receptors." *Physiol Rev*. 2013;93(1):405-80. DOI: 10.1152/physrev.00001.2012

1. Teerlink JR, et al. "Serelaxin, recombinant human relaxin-2, for treatment of acute heart failure (RELAX-AHF): a randomised, placebo-controlled trial." *Lancet*. 2013;381(9860):29-39. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)61855-8

1. Metra M, et al. "Effects of serelaxin in patients with acute heart failure: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (RELAX-AHF-2)." *Lancet*. 2019;393(10185):1967-77. DOI: 10.1016/S0140-6736(19)30765-4

1. Samuel CS, et al. "Relaxin as a disease modifier in renal and cardiac fibrosis." *Ann N Y Acad Sci*. 2009;1160:288-95. DOI: 10.1111/j.1749-6632.2009.03882.x

1. Khanna D, et al. "Recombinant human relaxin in the treatment of systemic sclerosis with diffuse cutaneous involvement: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial." *Arthritis Rheum*. 2009;60(4):1102-11. DOI: 10.1002/art.24380

1. Conrad KP. "Maternal vasodilation in pregnancy: the emerging role of relaxin." *Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol*. 2011;301(2):R267-75. DOI: 10.1152/ajpregu.00156.2011

1. Sherwood OD. "Relaxin's physiological roles and other diverse actions." *Endocr Rev*. 2004;25(2):205-34. DOI: 10.1210/er.2003-0013

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