Receptores Tirosina-Quinase (RTK): Sinalização e Câncer
Mecanismo de Ativação por Dimerização
O Processo Geral: ```
- Ligante Liga RTK Monômero (Extracelular)
- Muda Conformação → Expõe Interface de Dimerização
- 2 RTKs Formam Dímero (Homo ou Heterodímero)
- Autofosforilação Trans (Uma Cadeia Fosforila a Outra)
- pY = Sítios de Docagem para SH2/PTB Domains
- Cascatas: RAS/MAPK → Proliferação
PI3K/AKT → Sobrevivência PLCγ → PKC + Ca²⁺ STAT3 → Transcrição ```
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EGFR: Alvo Central no NSCLC
Mutações Ativadoras (Éxon 19 Del + L858R → ~85% das Mut EGFR): ``` Del19 (LREA Deletion) ou L858R → Conformação Ativa Constitutiva → TKIs de 1G/2G (Gefitinibe, Erlotinibe, Afatinibe) Inibem
Resistência Adquirida: T790M (Éxon 20) → 50-60% dos Casos → Osimertinibe (3G, AstraZeneca) Inibe T790M ```
FLAURA Trial (Osimertinibe 1ª Linha):
- EGFR-Mut NSCLC (Del19 + L858R)
- PFS: 18.9 vs. 10.2m (HR 0.46)
- SG: 38.6 vs. 31.8m (HR 0.80)
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HER2: Dimerização Sem Ligante
Particularidades: ``` HER2 = NÃO TEM LIGANTE EXTRACELULAR CONHECIDO (Receptor Orfão) Heterodimeriza com HER3 → HER2/HER3 = Mais Potente Ativador de PI3K! HER3 = Domínio Quinase Impaired (Quase Sem Atividade Própria)
Amplificação HER2 (~20-25% Mama, ~20% Gástrico) → Excesso de Dímeros → Ativa Permanente ```
Fármacos Anti-HER2:
- Trastuzumabe (mAb, Domínio IV HER2): ADCC + Inibe AKT
- Pertuzumabe (mAb): Bloqueia Interface de Dimerização HER2
- T-DXd (Enhertu®): ADC Anti-HER2+Payload Topoisomerase-I
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VEGFR: Controle da Angiogênese Tumoral
``` VEGF-A (Secretado por Tumor Hipóxico via HIF-1α/2α) → Liga VEGFR2 (KDR) em Endotélio → RAS/MAPK + PI3K/AKT → Proliferação + Migração + Sobrevivência de Células Endoteliais → FORMAÇÃO DE NOVOS VASOS (Angiogênese Tumoral)
TKIs: Sorafenibe, Sunitinibe, Axitinibe, Cabozantinibe mAb: Bevacizumabe (Anti-VEGF-A), Ramucirumabe (Anti-VEGFR2) ```
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FGFR: Emergência nas Terapias Oncológicas
Alterações e Fármacos: | Tumor | Alteração FGFR | TKI Aprovado (FDA) | |---|---|---| | CCA (Colangiocarcinoma) | FGFR2 Fusion | Pemigatinibe (2020), Futibatinibe (2022) | | Bexiga | FGFR3 Mut | Erdafitinibe (2019) | | CCA | FGFR2 Fusions | Infigratinibe (2021) | | Pulmão Escamoso | FGFR1 Amp | Estudos |
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Resistência a TKIs: 4 Mecanismos Principais
```
- On-Target Mutation (Gatekeeper):
EGFR T790M → 3G TKI Osimertinibe BTK C481S → LOXO-305 (Pirtobrutinibe, Não-Covalente)
- Bypass Signaling:
MET Amplificação → Ativa AKT Sem EGFR HER2 Amplificação → Bypassa EGFR → Solução: Combinações + Dual Targeting
- Downstream Activation:
KRAS Mut → RAS/MAPK Constitutivo (Independente de RTK) PIK3CA Mut → AKT Constitutivo
- Transformação Histológica:
NSCLC EGFR+ → SCLC (Perda de Dependência de EGFR) ```
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Referências
- Lemmon MA, Schlessinger J. "Cell signaling by receptor tyrosine kinases." *Cell.* 2010;141(7):1117–1134.
- Soria JC, et al. "Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer." *N Engl J Med.* 2018;378(2):113–125.
- Sarabipour S, Bhargava HK, Hristova K. "VEGFR-2 transmembrane domain mediates band 4.1." *J Biol Chem.* 2016;291(20):10708–10718.
- Meric-Bernstam F, et al. "Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma." *J Clin Oncol.* 2020;38(25):2878–2891.
- Blumenschein GR Jr, et al. "A randomized phase II study of the MEK1/2 inhibitor trametinib and the EGFR inhibitor erlotinib in treatment-naive patients with stage IV NSCLC." *J Thorac Oncol.* 2015;10(7):1099–1107.
- Roskoski R Jr. "The ErbB/HER family of protein-tyrosine kinases and cancer." *Pharmacol Res.* 2014;79:34–74.