DLBCL — biologia molecular, subtipos e tratamento de 1ª linha com R-CHOP
DLBCL — o linfoma mais comum: Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL): ~30-35% de todos os linfomas não-Hodgkin (LNH). Incidência: ~25.000 casos/ano nos EUA. Mediana de idade: ~65 anos. Comportamento agressivo mas potencialmente curativo.
Subtipos moleculares por COO (Cell of Origin): GCB (Germinal Center B-cell-like): BCL2/BCL6 overexpression, mutações EZH2, GNA13, CREBBP, KMT2D. Melhor prognóstico. ~45%. ABC (Activated B-Cell-like): NF-κB pathway ativado (MYD88 L265P, CD79A/B mutações), BLIMP1/PRDM1 mutação. Pior prognóstico. ~35%. Unclassifiable: ~20%. Determinado por IHC (Hans algorithm: CD10, BCL6, MUM1) ou gene expression profiling (Nanostring ou RNA-seq).
Rearranjos importantes: Double-hit lymphoma (DHL): rearranjos simultâneos de MYC + BCL2 (ou MYC + BCL6). Identificado por FISH. Prognóstico muito ruim com R-CHOP. Recomendação atual: DA-EPOCH-R (dose-ajustada EPOCH + rituximabe) em vez de R-CHOP para DHL. High-grade B-cell lymphoma (HGBCL) com MYC + BCL2/BCL6: terminologia WHO 2022 para DHL/THL. Triple-hit: MYC + BCL2 + BCL6 rearranjos simultâneos. Raro, prognóstico muito pobre.
R-CHOP (padrão para a maioria dos DLBCL): Rituximabe (375 mg/m² D1) + ciclofosfamida (750 mg/m² D1) + doxorrubicina (50 mg/m² D1) + vincristina (1,4 mg/m², máx 2 mg, D1) + prednisona (100 mg D1-5). 6-8 ciclos q21d. Taxa de cura histórica: 60-70% em 1ª linha (mediana SG não atingida em pacientes respondedores). IPI (International Prognostic Index): estima risco. Score 0-1 (baixo): SG 5 anos ~90%; Score 4-5 (alto): ~50%.
Escalada de dose em DLBCL de alto risco: R-CHOP-21 vs. R-CHOP-14 (a cada 14 dias): sem benefício consistente de SG em ensaios randomizados. R-CHOP-21 é o padrão. DA-EPOCH-R: para DHL/THL e algunos DLBCL ABC de alto risco — ciclofosfamida, etoposídeo, doxorrubicina, vincristina infusos + rituximabe bolus. SG em DHL com DA-EPOCH-R: 70-75% a 5 anos em séries de fase II.
POLARIX e novas abordagens de 1ª linha — polatuzumabe vedotina e acalabrutinibe
Polatuzumabe vedotina (Polivy®, anti-CD79b-MMAE): Conjugado anticorpo-droga (ADC): anticorpo anti-CD79b + MMAE (inibidor de microtúbulo) via linker clivável. CD79b: subunidade β do complexo receptor de células B (BCR), expresso em ~70-90% dos DLBCL. Mecanismo: liga-se a CD79b → internalização → MMAE liberado → inibição de microtúbulos → morte celular (apoptose bystander também).
POLARIX (Tilly et al., NEJM 2022, fase III): 879 pacientes DLBCL não-tratado, IPI ≥2 (risco intermediário a alto). Polatuzumabe vedotina + rituximabe + ciclofosfamida + doxorrubicina + prednisona (pola-R-CHP) vs. R-CHOP (nota: vincristina foi substituída pelo polatuzumabe — o V não entra). SLP a 2 anos: 76,7% vs. 70,2% (HR 0,73; P=0,02). ORR: 88% vs. 85%. SG a 2 anos: 88,7% vs. 88,6% (HR 0,94; NS) — sem diferença em SG. Subgrupo: maior benefício em GCB (HR 0,55 para SLP) vs. ABC (HR 0,94). Aprovação FDA: junho 2023 para DLBCL anteriormente não tratado em combinação com R-CHP.
Discussão POLARIX — valerá a pena substituir R-CHOP?: Benefício em SLP mas não em SG → debate se SLP a 2 anos é surrogate adequado para DLBCL. Custo: polatuzumabe é caro. A vincristina é substituída (não acrescentada) — neuropatia reduzida. Em GCB com IPI alto: benefício mais claro. Muitos centros ainda preferem R-CHOP universal (especialmente para IPI baixo ou ABC).
Acalabrutinibe + R-CHOP em DLBCL ABC (ensaio ALLIANCE A011401): ABC-DLBCL tem NF-κB ativado (via BTK). BTK inibidores + R-CHOP: hipótese de sinergismo. A011401: acalabrutinibe + R-CHOP vs. R-CHOP em DLBCL ABC não-tratado. Resultado: sem melhora de SLP ou SG → negativo. Ibrutinibe + R-CHOP (PHOENIX): sem benefício geral mas sugeriu benefício em pacientes ≤60 anos (análise post-hoc não confirmada). BTK inibidores em 1ª linha DLBCL não aprovados.
Tafasitamabe + lenalidomida (L-MIND) e loncastuximabe (LOTIS-2) em DLBCL recaído/refratário
Contexto de DLBCL recaído/refratário (R/R DLBCL): 30-40% dos pacientes recaem ou são refratários após R-CHOP 1ª linha. Padrão histórico de R/R DLBCL elegível para transplante: quimio de salvamento (R-ICE, R-DHAP, R-GDP) → transplante autólogo de stem cells (TCAR) → cura em ~20-30% adicionais. R/R não elegível ao transplante (idosos, comorbidades): poucas opções com SG histórica <7 meses.
CAR-T no R/R DLBCL (resumo): Axi-cel (axicabtagene ciloleucel, Yescarta®): aprovação FDA 2017 para ≥2 linhas. ZUMA-1 fase II: ORR 83%, CR 58%, SG a 4 anos: 33%. ZUMA-7 fase III: axi-cel vs. quimio de salvamento → SCT em 2ª linha: EFS 8,3 vs. 2,0 meses → CAR-T superior em 2ª linha também (aprovação 2022 para R/R 1ª recaída). Liso-cel (lisocabtagene maraleucel, Breyanzi®): TRANSCEND fase I/II: ORR 73%, CR 53%, SG mediana 27,3m (favorável em DHL e pacientes de alto risco). Aprovação FDA 2021 para ≥2 linhas. TRANSFORM fase III: liso-cel vs. salvamento → SCT em 2ª linha: EFS superior → aprovação em 2ª linha também. Tisa-cel (tisagenlecleucel, Kymriah®): JULIET fase II: ORR 52%, CR 40%. Aprovação 2018.
Tafasitamabe + lenalidomida (L-MIND): Tafasitamabe (MOR208, anti-CD19 ADCC-enhanced): anticorpo anti-CD19 com modificações no Fc para maior ADCC (antibody-dependent cellular cytotoxicity). CD19: expresso em >95% dos DLBCL. Lenalidomida: imunomodulador (IMiD) — modula microambiente tumoral, ativa NK e células T, sinergismo com anti-CD19. L-MIND (Salles et al., Lancet Oncol 2020, fase II): 81 pacientes R/R DLBCL não elegíveis ao transplante (≥1 linha prévia de terapia). Tafasitamabe 12 mg/kg D1,8,15,22 (ciclos 1-3), D1,15 (ciclos 4-12) + lenalidomida 25 mg D1-21 (12 ciclos) → tafasitamabe manutenção. ORR: 60%. CR: 43%. SG mediana: 33,5 meses. SLP mediana: 16,2 meses. Aprovação FDA: agosto 2020 para R/R DLBCL não elegíveis ao TCAR ou ≥2 linhas.
Loncastuximabe tesirine (Zynlonta®, ADCT-402, anti-CD19-SG3199): ADC: anticorpo anti-CD19 + SG3199 (alquilante de DNA pirrolobenzodiazepina — PBD dimer). PBD: cria crosslinks irreversíveis no DNA → apoptose independente de status proliferativo. LOTIS-2 (Caimi PF et al., Lancet Oncol 2021, fase II): 145 pacientes R/R DLBCL ≥2 linhas. Loncastuximabe 150 μg/kg q3w × 2 ciclos → 75 μg/kg q3w. ORR: 48,3%. CR: 24,1%. SLP mediana: 4,9 meses. SG mediana: 9,9 meses. Aprovação FDA: abril 2021 para R/R DLBCL ≥2 linhas. Toxicidade: citopenias, edema, elevação de enzimas hepáticas, efusão pleural.
Sequenciamento pós-CAR-T em DLBCL: Bispecífico anti-CD20×CD3 (glofitamabe, epcoritamabe) — nova classe. Glofitamabe (STARGLO fase III): glofitamabe vs. gemcitabina + oxaliplatina em R/R DLBCL ≥2 linhas: SG 25,5 vs. 12,9m (HR 0,59) → aprovação FDA 2023. Epcoritamabe (EPCORE-NHL1): ORR 63% em R/R DLBCL ≥3 linhas.
Linfoma de Hodgkin — brentuximabe + AVD (ECHELON-1) e imunoterapia em recaída
Linfoma de Hodgkin (LH) — panorama: LH: ~9.000 casos/ano nos EUA. Dois picos de incidência: jovens adultos (20-29 anos) e >50 anos. Tipos: clássico (cLHL, ~95%) com células de Reed-Sternberg (HRS) que expressam CD30 (característico), e nodular com predominância linfocítica (NLPHL, ~5%). Taxa de cura: ~80-90% global com terapia moderna (ABVD). Doença de Hodgkin avançado: estágio III-IV.
ABVD (padrão histórico 1ª linha LH): Doxorrubicina (Adriamicina) 25 mg/m² D1,15 + Bleomicina 10 mg/m² D1,15 + Vinblastina 6 mg/m² D1,15 + Dacarbazina 375 mg/m² D1,15. Q28d × 6 ciclos. Taxa de cura LH avançado: ~75-80%. Toxicidade limitante: bleomicina → pneumonite (incidência 3-5%, fatal ~1-2%).
ECHELON-1 (Connors et al., NEJM 2018, fase III) — brentuximabe vedotina + AVD vs. ABVD: 1.334 pacientes LH avançado (estadio III-IV) sem tratamento. Brentuximabe vedotina (anti-CD30-MMAE) 1,2 mg/kg D1,15 + doxorrubicina + vinblastina + dacarbazina (A+AVD) vs. ABVD. SLP a 2 anos: 82,1% vs. 77,2% (HR 0,77; P=0,04). SG a 6 anos: 93,9% vs. 89,4% (HR 0,59; P=0,009). Aprovação FDA: março 2018 para LH avançado 1ª linha. Toxicidade: neuropatia periférica (67% A+AVD, grau ≥3: 11%). Bleomicina excluída (sem pneumonite por bleomicina). Neuropatia mais comum que ABVD mas sem pneumonite. Granulocyte-CSF (G-CSF) primário obrigatório em A+AVD por maior risco de neutropenia febril.
Nivolumabe + brentuximabe vedotina (CHECKMATE-812, KEYNOTE-087): KEYNOTE-087 (Chen et al., J Clin Oncol 2017): pembrolizumabe em cLHL R/R pós-TCAR ou pós-brentuximabe: ORR 69%, SLP 13 meses. Aprovação FDA 2017 (pembrolizumabe em cLHL pós-TCAR ou ≥3 linhas sem TCAR). Nivolumabe cLHL: CheckMate-205 (Zinzani et al., Lancet Oncol 2017): ORR 70% pós-brentuximabe pós-TCAR. Aprovação FDA 2016 para cLHL R/R pós-TCAR + brentuximabe. ECHELON-3: nivolumabe + brentuximabe + AVD vs. brentuximabe + AVD em 1ª linha avançado — em andamento.
Brentuximabe vedotina em CD30+ LNH periférico: ECHELON-2 (fase III): brentuximabe + CHP vs. CHOP em linfoma de células T CD30+ periférico: SLP 48,2 vs. 20,8m (HR 0,71) → aprovação FDA 2018 para linfoma anaplásico de células grandes (LACG) CD30+ e outros linfomas T CD30+.