PTH e Calcitonina: Os Guardiões do Cálcio
CaSR: O Sensor de Cálcio
Calcium-Sensing Receptor (CaSR):
- GPCR Classe C (Família Glutamato); Dímero
- Expresso: Paratireoides, Células C da Tireoide, Rim (TAL, CCD), Osso, Intestino
Mecanismo de Feedback: ``` ↑ [Ca²⁺] Plasmático → Liga CaSR → Gq/Gi Ativados → IP3 → Ca²⁺ Intracelular ↑ → Inibe Vesículas de PTH → cAMP ↓ → Inibe Síntese de PTH
↓ [Ca²⁺] → Menos CaSR Ativado → PTH Secretado (Sem Freio) ```
---
PTH: Síntese e Processamento
Biossíntese: ``` Pré-Pro-PTH (115aa) → Signal Peptide Clivado no ER → Pro-PTH (90aa) → Pro-Peptídeo Clivado no Golgi → PTH (84aa, Armazenado em Vesículas)
Secretado → T½ Circulante ≈ 2-4 min → Clivagem por Kupffer/Rim → Fragmentos Médio/C-Terminal (T½ Mais Longo) ```
PTH(1-84) vs. PTH(1-34):
- PTH(1-34) = N-Terminal = Região Biologicamente Ativa (Liga PTH1R)
- Teriparatida (Forteo®): PTH(1-34) Recombinante; Administração SC qd = Efeito Anabólico Ósseo (Pulsátil!)
---
PTH1R: Sinalização no Osso e Rins
PTH1R (Receptor de PTH Tipo 1, Classe B GPCR):
- Liga: PTH(1-34) e PTHrP(1-34) (PTH-Related Protein, Presente em Tumores = Hipercalcemia Humoral da Malignidade)
- Acoplamento Gs + Gq
No Osso (Efeito Dependente de Modo): ``` PTH Contínuo (Crônico = Hiperparatireoidismo): Osteoblastos: PTH1R → Gs → cAMP → PKA → ↑RANKL ↓OPG RANKL Livre + RANK (Osteoclasto Pré-Cursor) → NF-κB + NFATc1 → Osteoclastogênese → Reabsorção Óssea ↑ → Ca²⁺ e PO₄ para Sangue
PTH Intermitente/Pulsátil (Teriparatida sc): Ativa Osteoblastos MAIS Rapidamente que Osteoclastos → Efeito Anabólico ```
No Rim: ``` TCP: PTH → ↓NaPi-IIa/IIc → Fosfatúria (Fósforo vai para Urina) → Hipofosfatemia PTH → ↑CYP27B1 (1α-Hidroxilase) → 25(OH)D → 1,25(OH)₂D₃ (Calcitriol)
TCD: PTH → ↑TRPV5/6 + Calbindina-D28K → Reabsorção de Ca²⁺ → Hipercalcemia ```
---
Vitamina D: A Via de Ativação
Cascata de Ativação: ``` Pele (UV-B) + D₃ (Dieta): Colecalciferol (D₃) / Ergocalciferol (D₂) ↓ CYP2R1 (Fígado) 25(OH)D₃ (Calcidiol; T½ = 3 semanas; Forma Circulante Principal; Dosagem Clínica) ↓ CYP27B1 (Rim, Estimulado por PTH e ↓Pi) 1,25(OH)₂D₃ (Calcitriol; T½ = 4-6h; FORMA ATIVA) ↓ VDR (Receptor Nuclear) + RXR → VDRE → Transcrição: TRPV6 (Canal Ca²⁺ Intestinal Apical) Calbindina-D9K (Proteína de Transporte de Ca²⁺) PMCA1b (ATPase Ca Basolateral → Ca²⁺ → Sangue) TNSALP (Fosfatase Alcalina → Tecido Ósseo) ```
---
Calcitonina: O Antagonista do PTH
Calcitonina (32aa):
- Células C (Parafoliculares da Tireoide)
- Secretada quando Ca²⁺ ↑
- CTR (CT-Receptor, Gs/Gq) nos Osteoclastos → Inibe Reabsorção → Ca²⁺ ↓
Calcitonina de Salmão (Miacalcin):
- 50× Mais Potente em Humanos (Estrutura Mais Estável)
- Spray Nasal (200 IU) ou SC: Osteoporose, Hipercalcemia Aguda
- Limitação: Taquifilaxia (Downregulation do CTR)
---
Hiperparatireoidismo Primário
Regra Clássica: Stones, Bones, Groans e Psychic Moans:
- Stones: Nefrolitíase (Oxalato/Fosfato de Cálcio)
- Bones: Osteíte Fibrocística (Lesões Líticas "Sal e Pimenta"), Tumores Pardos
- Groans: Náusea, Constipação, Anorexia (Hipercalcemia = ↓Excitabilidade Intestinal)
- Psychic Moans: Depressão, Confusão, Fraqueza Muscular
Tratamento:
- Cirurgia: Paratireoidectomia (Cura Definitiva para Adenoma)
- Cinacalcete (Sensipar® / Mimpara®): Calcimimético = Agonista Alostérico Positivo do CaSR → Menos PTH Secretado; Para Hiperparatireoidismo Secundário (IRC) + Terciário + Carcinoma de Paratireoide
---
Referências
- Bilezikian JP, Silverberg SJ. "Clinical practice. Primary hyperparathyroidism." *N Engl J Med.* 2004;350(17):1746–1751.
- Brown EM, MacLeod RJ. "Extracellular calcium sensing and extracellular calcium signaling." *Physiol Rev.* 2001;81(1):239–297.
- Holick MF. "Vitamin D deficiency." *N Engl J Med.* 2007;357(3):266–281.
- Jüppner H, et al. "G protein-coupled receptor for parathyroid hormone and PTHrP." *Science.* 1991;254(5034):1024–1026.
- Block GA, et al. "Cinacalcet for secondary hyperparathyroidism in patients receiving hemodialysis." *N Engl J Med.* 2004;350(15):1516–1525.
- Shoback D. "Clinical practice. Hypoparathyroidism." *N Engl J Med.* 2008;359(4):391–403.