Prolactina: Muito Mais que Amamentação
A prolactina (PRL) é frequentemente chamada de "hormônio da amamentação" — e de fato é essencial para a lactação. Mas tem mais de 300 ações biológicas diferentes descritas, incluindo papéis no sistema imune, osmoregulação, metabolismo e comportamento reprodutivo.
Estrutura: PRL humana = 199 aminoácidos (MW ~23 kDa), estrutura de 4 hélices (família de citocinas classe 1 — junto com GH e leptina). Tem homologia considerável com GH (~16% identidade) e pode se ligar fracamente ao receptor de GH.
Formas de PRL no plasma:
- Monomérica (23 kDa): 65–85% do total — biologicamente ativa
- Dimérica (50 kDa): "Big prolactin" — menos ativa
- Macroprolatina (> 150 kDa — PRL + IgG): Macroprolactinemia — alta no teste imunológico mas inativa biologicamente → causa confusão diagnóstica
---
Regulação da Secreção de Prolactina
Dopamina: O Grande Inibidor
A prolactina é única entre os hormônios hipofisários: Ao contrário dos outros (GH, ACTH, TSH, FSH, LH — todos precisam de um hormônio hipotalâmico estimulador), a PRL é TONICAMENTE INIBIDA pelo hipotálamo:
Neurônios TIDA (Tuberoinfundibular Dopaminérgicos) do hipotálamo:
- Projetam axônios para eminência mediana → liberam dopamina para sistema porta
- Dopamina → D2R nos lactotrofos da hipófise → Gαi → menos AMPc → menos secreção de PRL
Consequência clínica: QUALQUER lesão que comprime a haste hipofisária (conexão hipotálamo-hipófise) → menos dopamina chega → lactotrofos desinibidos → hiperprolactinemia por desconexão (mesmo sem tumor funcionante de PRL).
Estímulos de Liberação de PRL
- Sucção do mamilo (reflexo neuro-endócrino): Via espinal → hipotálamo → menos dopamina → mais PRL
- TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone): Também estimula PRL (clinicamente: hipotireoidismo → mais TRH → mais PRL → amenorreia)
- Estrogênio: Estimula lactotrofos (gravidez → muito estrogênio → PRL muito alta)
- Estresse, exercício físico intenso, sono (pico noturno)
- Antipsicóticos (antagonistas de D2R): Bloqueiam dopamina → hiperprolactinemia iatrogênica
Outros Reguladores
TRH (além de TSH, também libera PRL):
- Clinicamente importante: Hipotireoidismo primário → mais TRH → mais PRL → galactorreia + amenorreia → confundido com prolactinoma antes de dosar TSH
VIP (Vasoactive Intestinal Peptide): Estimula PRL
---
Receptor de Prolactina (PRLR)
O PRLR é um receptor de citoquina classe 1 (não GPCR):
- Dimerização após ligação de PRL → ativação de JAK2 → STAT5 → expressão de genes da lactação
- STAT5 → beta-caseína, alpha-lactoalbumina, outras proteínas do leite → produção do leite
Efeitos em células imunes:
- PRLR em linfócitos T e B → co-estimulação imune → anti-apoptótico em células T
- PRL elevada: Pode estimular autoimunidade (lupus eritematoso sistêmico tem PRL elevada em alguns casos)
---
Ações Biológicas da Prolactina
Lactação
3 fases:
- Mamogênese (gravidez): Estrogênio + progesterona + PRL + insulina → crescimento dos ductos e alvéolos mamários
- Lactogênese I (final da gravidez): PRL muito alta + progesterona bloqueia síntese de leite
- Lactogênese II (pós-parto): Progesterona cai → PRL desinibida → STAT5 → síntese de caseína + lactalbumina → leite
Amenorreia Lactacional
PRL elevada durante amamentação → suprime GnRH pulsátil (via endorfinas + dopamina) → menos LH/FSH → sem ovulação → infertilidade temporária (método contraceptivo natural: LAM — Lactational Amenorrhea Method — efetivo por 6 meses com amamentação exclusiva).
Libido e Função Sexual
PRL elevada cronicamente → suprime GnRH → menos testosterona/estradiol → disfunção sexual:
- Homens: Menos libido + disfunção erétil + ejaculação anormal + gynecomastia (raro)
- Mulheres: Menos libido + lubrificação vaginal reduzida + dispareunia
---
Prolactinoma: O Adenoma Hipofisário Mais Comum
Epidemiologia
O prolactinoma é o tumor hipofisário funcionante mais prevalente (40% de todos os adenomas hipofisários):
- Microprolactinoma (< 10 mm): Mais comum, especialmente em mulheres jovens
- Macroprolactinoma (≥ 10 mm): Mais comum em homens (pelo diagnóstico tardio)
Manifestações
Mulheres:
- Amenorreia + galactorreia (síndrome de Forbes-Albright)
- Infertilidade
- Disfunção sexual
- Osteoporose (por hipoestrogenismo)
Homens:
- Diagnóstico tardio (amenorreia não existe) → macroprolactinoma ao diagnóstico mais comum
- Disfunção erétil + menos libido + infertilidade
Efeitos de massa (macroprolactinoma):
- Hemianopsia bitemporal (compressão do quiasma óptico)
- Cefaleia
- Sinais de hipopituitarismo (deficiência de GH, TSH, ACTH, LH, FSH)
Diagnóstico
- PRL sérica em jejum: Normal < 20 ng/mL (mulheres) / < 15 ng/mL (homens)
- Prolactinoma: Geralmente PRL > 150–200 ng/mL (microprolactinoma pode ter 30–100)
- Macroprolactinoma: PRL > 1000 ng/mL frequentemente
- Importante: Excluir hipotireoidismo, gravidez e medicamentos antes de investigar adenoma
Tratamento: Agonistas de Dopamina (DA)
Cabergolina (Dostinex® — primeira escolha):
- D2R agonista potente + D3R — meia-vida longa (meia-vida 65h → 2× por semana)
- Dose: 0,25–3 mg 2× por semana
- Normalização de PRL: 85–90% dos casos + redução tumoral: 70–80%
- MUITO superior à bromocriptina (D2R agonista de meia-vida curta, mais efeitos adversos)
Bromocriptina (alternativa, mais barata):
- 2,5–15 mg/dia fracionado
- Efeitos adversos: Náusea, hipotensão ortostática, cefaleia (muito mais que cabergolina)
- Indicado em: Gravidez desejada imediatamente (segurança mais estabelecida que cabergolina na gravidez — por tempo de mercado, não por ser mais seguro)
Cirurgia (segunda linha):
- Para resistência/intolerância a DA agonistas
- Via trans-esfenoidal endoscópica: Taxa de cura: 80% em microprolactinomas, 30–40% em macroprolactinomas
---
Referências
- Melmed S, et al. "Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia." *J Clin Endocrinol Metab.* 2011;96(2):273–288.
- Molitch ME. "Medication-induced hyperprolactinemia." *Mayo Clin Proc.* 2005;80(8):1050–1057.
- Verhelst J, Abs R. "Hyperprolactinemia: pathophysiology and management." *Treat Endocrinol.* 2003;2(1):23–32.
- Raber W, et al. "Macroprolactinemia: prolactin receptor antibodies do not contribute to hyperprolactinaemia." *Eur J Endocrinol.* 1999;140(4):353–356.
- Gillam MP, et al. "Advances in the treatment of prolactinomas." *Endocr Rev.* 2006;27(5):485–534.
- Verhelst J, Abs R, Maiter D, et al. "Cabergoline in the treatment of hyperprolactinemia: a study in 455 patients." *J Clin Endocrinol Metab.* 1999;84(7):2518–2522.