Pregnenolona: A Fonte de Todos os Esteróides
O Passo Inicial: CYP11A1
Síntese de Pregnenolona:
- Única via de síntese: Colesterol → Pregnenolona (via CYP11A1)
- Ocorre na membrana interna mitocondrial
- Regulação aguda (passo limitante): StAR (Steroidogenic Acute Regulatory Protein) — Transporta Colesterol da membrana externa para a membrana interna mitocondrial
- StAR é o passo regulado por ACTH/LH/FSH → Inicia esferoidogênese em minutos - Hiperplasia Adrenal Congênita Lipóide: Mutação de StAR → Acúmulo de Colesterol na adrenal → Crise addissoniana grave no neonato
CYP11A1 (P450scc = Cholesterol Side-Chain Cleavage):
- Mitocondrial; usa NADPH + O₂ (via Ferredoxina Redutase + Ferredoxina)
- 3 Reações Oxidativas em sequência:
1. Colesterol + O₂ + NADPH → 22R-OH-Colesterol 2. 22R-OH-Colesterol + O₂ + NADPH → 20α,22R-Dihidroxicolesterol 3. 20α,22R-diol + O₂ + NADPH → Pregnenolona + Isocaproaldeído (4-Metilpentanal)
- NET: 3 NADPH + 3 O₂ → Pregnenolona
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A Árvore dos Esteróides
Todas as Rotas a partir de Pregnenolona:
``` Pregnenolona ├── CYP17A1 (17α-OH) → 17α-OH-Pregnenolona │ └── CYP17A1 (17,20-Liase) → DHEA → Androstenediol/Testosterona/E2 │ └── HSD3B (Δ4,3β-HSD) → Progesterona ├── CYP17A1 (17α-OH) → 17α-OH-Progesterona │ ├── CYP21A2 (21-OH) → 11-Desoxicortisol → CYP11B1 → Cortisol │ └── (Androgens: androstenediona → testosterona → E2) │ └── CYP21A2 (21-OH) → DOC (11-Desoxicorticosterona) └── CYP11B2 (Aldosterona Sintase) → Aldosterona ```
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Neurosteróides: Pregnenolona no Cérebro
Neurosteróides — Definição:
- Esteróides sintetizados *de novo* no SNC a partir do Colesterol — não derivam dos esteróides adrenais/gonádicos circulantes
- Células: Neurônios e Astrócitos expressam a maquinaria esteroidogênica local:
- StAR, CYP11A1, HSD3B, CYP17A1, SRD5A1 (5α-Redutase), AKR1C2/3 (3α-HSD)
Pregnenolona Sulfato (PREGS):
- Pregnenolona → SULT2A1 → PREGS
- PREGS: Modulador POSITIVO de Receptores NMDA (aumenta condutância de Ca²⁺)
- Modulador NEGATIVO de GABA-A (bloqueia corrente inibitória)
- Resultado: Pró-excitação, pró-cognitivo?
- Estudos: PREGS melhora memória em modelos animais (via NMDA)
Alopregnenolona (ALLO) — O Neurosteróide Mais Importante: ``` Progesterona ↓ SRD5A1 (5α-Redutase Tipo 1) no Cérebro 5α-Dihidroprogesterona (5α-DHP) ↓ AKR1C3/AKR1C2 (3α-HSD) Alopregnenolona (3α-Hidróxi-5α-Dihidroprogesterona = ALLO = Brexanolona) ```
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Alopregnenolona (ALLO) e GABA-A
ALLO = Modulador Alostérico Positivo de GABA-A:
- Sítio: Dentro do poro do receptor GABA-A (entre subunidades TM2 e TM3)
- Diferente do sítio das Benzodiazepinas (entre subunidades α e γ)
- ALLO em baixas concentrações: Potencializa ação do GABA (mais Cl⁻ entra → mais hiperpolarização)
- ALLO em altas concentrações: Abre diretamente o canal GABA-A sem GABA
- Subtipos preferidos: Receptores com subunidades δ (extrasinápticos, tônica) > γ (sinápticos, fásicos)
Por que ALLO afeta Humor e Ansiedade?:
- ALLO → GABA-A extrasináptico → Corrente inibitória tônica → Regulação de excitabilidade global
- Gravidez: Progesterona → 5α-Redutase → ALLO aumenta progressivamente → "Ansiedade da gravidez" reduzida? Ou efeitos variáveis?
- Pós-Parto: Progesterona cai drasticamente → ALLO cai → "Retirada" abrupta de GABA-A → Depressão pós-parto
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Brexanolona (ALLO IV) — Aprovação FDA 2019
Depressão Pós-Parto (DPP):
- Alopregnenolona sintética (= Brexanolona = SAGE-547):
- IV contínua × 60 horas → Restaura ALLO que caiu no pós-parto - Ensaios IGAGE/IFLORA (Meltzer-Brody S et al., *Lancet*, 2018): Remissão de DPP em 47-67% vs. 22-29% placebo; resposta muito rápida (24-48h vs. semanas para ISRS) - FDA aprovado Março 2019 para DPP
ZURANOLONA (SAGE-217, Zurzuvae):
- Análogo oral de ALLO → Aprovado FDA Agosto 2023 para DPP (oral 50mg/dia × 14 dias)
- Mais conveniente que Brexanolona IV
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Referências
- Tuckey RC, Bose HS, Czerwinski SM, Miller WL. "Cytochrome P450scc: unique properties of steroidogenic mitochondria." *Mol Cell Endocrinol.* 2002;198(1–2):37–47.
- Baulieu EE. "Neurosteroids: a novel function of the brain." *Psychoneuroendocrinology.* 1998;23(8):963–987.
- Majewska MD, et al. "Steroid hormone metabolites are barbiturate-like modulators of the GABA receptor." *Science.* 1986;232(4753):1004–1007.
- Meltzer-Brody S, et al. "Brexanolone injection in post-partum depression: two multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trials." *Lancet.* 2018;392(10152):1058–1070.
- Miller WL, Auchus RJ. "The molecular biology, biochemistry, and physiology of human steroidogenesis and its disorders." *Endocr Rev.* 2011;32(1):81–151.
- Reddy DS. "Neurosteroids and their role in sex-specific epilepsies." *Neurobiol Dis.* 2016;92(Pt B):164–175.