Pramlintida e Amilina Pancreática: Adjuvante à Insulina no DM1 e DM2 — Esvaziamento Gástrico, Saciedade e Controle Pós-Prandial

Amilina Pancreática: O Hormônio Esquecido

Descoberta e Estrutura

Amilina:

• Polipeptídeo de 37 aminoácidos; descoberta por Cooper GJ et al. em 1987 em ilhotas pancreáticas
• Também chamada: IAPP (Islet Amyloid Polypeptide) — forma agregados amilóides no DM2 (depósitos em ilhotas)
• Produzida pelas células β → co-secretada com insulina em resposta a refeição
• Secreção: paralela à insulina (ratio amilina:insulina ≈ 1:100 em molar)

Estrutura química:

• 37 aminoácidos; ligação dissulfeto na alça (8-Cys–18-Cys)
• C-terminal amidado (Pro-36-amide) — necessário para atividade biológica
• Tendência a agregar (fibras beta-amiloide) em alta concentração

Receptores de amilina:

• Receptor de calcitonina (CTR) + RAMP2 ou RAMP3 → complexos AMY1, AMY2, AMY3
• Distribuição: SNC (área postrema, núcleo do trato solitário), hipocampo; estômago; pâncreas

Por Que a Amilina Deficiente Importa

Deficiência de amilina em DM1:

• Destruição das células β → deficiência TOTAL de insulina + amilina
• Consequência sem amilina: glucagon não suprimido pós-prandial → hiperglicemia exagerada

Deficiência relativa em DM2:

• Disfunção progressiva de células β → amilina insuficiente para a carga pós-prandial
• Depósitos de IAPP (amyloid) nas ilhotas → contribuem para disfunção de células β (lipotoxicidade)

Ações Fisiológicas da Amilina

O Que a Amilina Faz

1. Retarda Esvaziamento Gástrico:

• Amilina → receptores no plexo mioentérico e no nervo vago aferente → sinal inibitório
• Resultado: esvaziamento gástrico reduzido em ~30–50% na fase pós-prandial
• Efeito: glicose entra na circulação mais lentamente → menos pico glicêmico pós-prandial
• Comparação: similar ao GLP-1 mas mecanismo/receptor diferentes (amilina = CTR; GLP-1 = GLP-1R)

2. Inibe Glucagon Pós-Prandial:

• Refeição normal: insulina + amilina suprimem glucagon → gluconeogênese hepática não excessiva
• Sem amilina (DM1): glucagon não supresso → produção hepática de glicose continua → hiperglicemia
• Pramlintida restaura supressão de glucagon

3. Induz Saciedade:

• Amilina → área postrema (estrutura circumventricular sem BHE) + NTS → satiedade
• Reduz ingestão de alimentos em 20–30% em modelos animais
• Em humanos: peso corporal reduzido (−1 a −3 kg) com pramlintida

4. Inibe Produção Hepática de Glicose:

• Amilina → via vagal → inibição de glicogenólise hepática
• Contribui para redução de glicemia de jejum (efeito pequeno vs. o pós-prandial)

Pramlintida (Symlin): O Análogo Sintético

Por Que Pramlintida em Vez de Amilina Nativa

Amilina nativa = inviável clinicamente:

• Agrega rapidamente em solução → forma amilóide → não pode ser formulada para injeção
• Meia-vida: muito curta (< 10 min)

Pramlintida (AC137):

• 3 substituições de aminoácidos: Ala-25, Ala-28, Ala-29 → Pro-25, Pro-28, Pro-29 (prolinas quebram a tendência de fibrilização)
• Não forma amilóide → estável em solução para injeção SC
• Meia-vida: ~48 min (3–5× maior que amilina)
• Dose: DM1: 15–60 μg SC antes de grandes refeições; DM2: 60–120 μg SC antes de grandes refeições

Aprovação FDA: 2005, como adjuvante à insulina em DM1 e DM2 insulinodependente

Eficácia Clínica

DM1:

• Trial pivotal Ratner RE 2004 (NEJM): pramlintida 60 μg 3×/dia em DM1 (N=480, 26 semanas)
• HbA1c: −0,26% (pramlintida) vs. +0,13% (placebo) — diferença −0,39%
• Peso: −1,0 kg (pramlintida) vs. +0,8 kg (placebo) — diferença −1,8 kg
• Excursões pós-prandiais: −50% (área sob a curva glicêmica pós-prandial)
• Referência: Ratner RE et al., *Diabetes Care*. 2004;27(10):2284-90. DOI: 10.2337/diacare.27.10.2284

DM2 (insulinodependente):

• Trial pivotal Riddle M 2002: pramlintida 120 μg 3×/dia em DM2 insulinodependente
• HbA1c: −0,56% (pramlintida) vs. +0,12% (placebo)
• Peso: −2,7 kg (pramlintida) vs. +0,5 kg (placebo)
• Pico pós-prandial de glicose: −50-60 mg/dL em relação ao placebo

Limitações e Desafios

Hipoglicemia pós-refeição (o principal problema):

• Pramlintida retarda esvaziamento → se a dose de insulina bolus foi tomada antes, o pico de insulina pode chegar ANTES da glicose → hipoglicemia
• Solução: reduzir dose de insulina bolus em 50% ao iniciar pramlintida + ajustar progressivamente
• Exige educação do paciente em manejo de hipoglicemia

3 injeções por dia:

• Pode ser misturada com insulina? NÃO: pramlintida e insulina precipitam juntas (pH diferente)
• Injeção separada, no local diferente
• Hoje: dispositivos de infusão combinados em pesquisa (biônica do pâncreas)

Náusea:

• 14–20% nas primeiras semanas → tolerância em 4–8 semanas
• Início com dose baixa + escalada gradual: mitiga náusea

Custo e acesso:

• Não disponível no Brasil pelo sistema público; uso restrito
• EUA: coberto por alguns planos com prior authorization

Pramlintida em Sistemas de Pâncreas Artificial

A Fronteira Atual

Sistema bihormonal (insulina + pramlintida):

• Boston e grupos europeus: teste de pâncreas artificial com dual câmara (insulina + pramlintida)
• Benefício: menos pico pós-prandial + menos hipoglicemia compensatória + controle mais suave
• Trial piloto (El-Khatib 2017): bihormonal com insulina + pramlintida → TIR (tempo em alvo) 79% vs. 65% com insulina só

Pâncreas artificial trifuncional:

• Insulina + glucagon (para hipoglicemia) + pramlintida (para pós-prandial)
• DreamEd Consortium: trials em DM1 com 3 câmaras

Amilina, Obesidade e Além

Efeito de Pramlintida em Perda de Peso

DM2 sem insulina (off-label):

• Trials menores: pramlintida 240 μg 3×/dia em obesos sem DM
• Perda de peso: −3 a −4 kg em 16 semanas (modesto)

Combinação pramlintida + metreleptin (leptina):

• Roth JD et al. 2008 (*Cell Metab*): combinação pramlintida + metreleptin em obesos
• Perda de peso: −12,7% (combinação) vs. −8,4% (pramlintida) vs. −5,9% (metreleptin)
• Sinergismo: pramlintida → saciedade aguda; leptina → saciedade crônica (centraliza)
• Implicação: combinação amilina + leptina promissora mas metreleptin aprovado apenas para lipodistrofia

Cagrilintida: Amilina de Longa Duração

Cagrilintida (Novo Nordisk):

• Análogo de amilina de longa ação (1 injeção/semana, similar a semaglutida)
• Potencializa saciedade + retardo gástrico em dose semanal

CagriSema (cagrilintida + semaglutida):

• Combinação de cagrilintida 2,4 mg + semaglutida 2,4 mg semanal
• Trial REDEFINE-1 (fase 3, 2023): CagriSema → perda de peso −22,7% em 68 semanas (vs. semaglutida −13,4%)
• Diferença significativa: amilina semanal potencializa semaglutida para além do já aprovado
• Aprovação esperada: 2025–2026

Referências

1. Ratner RE, et al. "Adjunctive Therapy with Pramlintide Lowered HbA1c without Weight Gain in Patients with Type 1 Diabetes Approaching Glycemic Targets." *Diabetes Care*. 2004;27(10):2284-90. DOI: 10.2337/diacare.27.10.2284

1. Riddle M, et al. "Pramlintide improved glycemic control and reduced weight in patients with Type 2 Diabetes using basal insulin." *Diabetes Care*. 2009;32(7):1227-33. DOI: 10.2337/dc08-2361

1. Roth JD, et al. "Leptin responsiveness restored by amylin agonism in diet-induced obesity: evidence from nonclinical and clinical studies." *Proc Natl Acad Sci USA*. 2008;105(20):7257-62. DOI: 10.1073/pnas.0706473105

1. Cooper GJ, et al. "Purification and characterization of a peptide from amyloid-rich pancreases of type 2 diabetic patients." *Proc Natl Acad Sci USA*. 1987;84(23):8628-32. DOI: 10.1073/pnas.84.23.8628

1. Young AA. "Amylin: physiology and pharmacology." *Vitam Horm*. 2005;71:291-337. DOI: 10.1016/S0083-6729(05)71010-6

1. El-Khatib FH, et al. "Autonomous and Continuous Adaptation of a Bihormonal Bionic Pancreas in Adults and Adolescents with Type 1 Diabetes." *J Clin Endocrinol Metab*. 2017;102(5):1579-89. DOI: 10.1210/jc.2016-3951

1. Frias JP, et al. "Efficacy and Safety of Co-administered Once-weekly Cagrilintide 2.4 mg With Once-weekly Semaglutide 2.4 mg in Type 2 Diabetes: A Multicentre, Randomised, Double-blind, Active-controlled, Phase 2 Trial." *Lancet*. 2023;402(10403):720-30. DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01163-7

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