RET: biologia e alterações oncogênicas em pulmão, tireoide e outras neoplasias
RET (REarranged during Transfection): RET é um RTK expresso em células da crista neural (neurônios, células C da tireoide, células parafoliculares) e em tecidos embrionários. Em condições normais, ativado pelos ligantes GDNF (glial cell line-derived neurotrophic factor) → regula desenvolvimento do sistema nervoso entérico e rim.
Dois mecanismos de ativação oncogênica distintos:
1. Fusões gênicas (RET fusions): Ocorrem quando quebras cromossômicas unem a porção 3' de RET (com o domínio quinase) a um gene parceiro 5' — constitutivamente ativo sem precisar de ligante. Parceiros comuns: KIF5B (mais comum em CPNPC), CCDC6, NCOA4 (mais comum em tireoide papilar), PRKAR1A.
Frequência:
- CPNPC: ~1-2% (CPNPC adenocarcinoma principalmente; raramente em CEC)
- Carcinoma papilar de tireoide: ~10-20% (fusões post-irradiação mais comuns)
- Outros: raro em colon, pâncreas, leucemia
2. Mutações pontuais (RET point mutations): No carcinoma medular de tireoide (CMT): RET é o gene driver central.
- Germinativo (MEN2A, MEN2B, CMT familiar): M918T (mais agressivo, MEN2B), C634F/Y/R/S (MEN2A), outros
- Somático (CMT esporádico): M918T em ~40-60% dos CMT esporádicos
MEN2 (Multiple Endocrine Neoplasia type 2): síndrome autossômica dominante. MEN2A: CMT + feocromocitoma + hiperparatireoidismo. MEN2B: CMT (muito agressivo) + feocromocitoma + neuromas de mucosa + marfanoide.
Inibição prévia (não-seletiva): Vandetanibe e cabozantinibe inibem RET entre outros alvos (VEGFR, EGFR, MET, FLT3). Eficazes no CMT (aprovados) mas com mais toxicidade off-target. Selpercatinibe e pralsetinibe são ultra-seletivos para RET.
LIBRETTO-001: selpercatinibe em CPNPC RET-fusão e CMT
Selpercatinibe (LOXO-292, Retevmo®) — mecanismo: IC₅₀ para RET WT: 0.92 nM. RET C634W: 0.7 nM. RET M918T: 1.5 nM. Seletividade >220× sobre VEGFR2 (diferença fundamental vs. vandetanibe). Mínima atividade em off-targets. Excelente penetração CNS (AUC CNS/plasma >40%).
LIBRETTO-001 (Drilon et al., NEJM 2020) — fase I/II: Análise pooled de 3 coortes:
Coorte 1 — CPNPC RET-fusão pós-platina: 105 pacientes. ORR: 64%. CR: 2%. PR: 62%. SLP mediana: 17,5 meses. Metástases CNS: ORR intracraniano 91%.
Coorte 2 — CPNPC RET-fusão sem tratamento prévio: 39 pacientes. ORR: 85%. CR: 5%. Impressionante em 1ª linha.
Coorte 3 — CMT RET-mutado pós-vandetanibe/cabozantinibe: 55 pacientes. ORR: 69%. CR: 2%. SLP mediana: 28,9 meses.
CMT virgem de TKI-RET: 88 pacientes. ORR: 73% (germinativo RET), 70% (somático). Dados de CMT muito superiores a vandetanibe/cabozantinibe históricos.
Aprovações FDA:
- Maio 2020: CPNPC metastático RET-fusão + CMT avançado RET-mutado
- Março 2022: CMT avançado RET-mutado (pediatria ≥12 anos) — primeira aprovação para criança/adolescente com CMT
Atualização LIBRETTO-001 (2023): Análise de 702 pacientes com múltiplas coortes: ORR CPNPC: 67-85% (virgem vs. pré-tratado). CMT: ORR 70-82%. SG mediana CPNPC: >42 meses em 1ª linha. Excepcional.
ARROW: pralsetinibe em CPNPC RET-fusão e CMT RET-mutado
Pralsetinibe (BLU-667, Gavreto®): IC₅₀ RET WT: 0.4 nM. RET M918T: 0.3 nM. Excelente potência. Maior inibição de VEGFR2 (IC₅₀ ~100 nM) que selpercatinibe → mais hipertensão. Similar atividade CNS.
ARROW (Gainor et al., Lancet Oncol 2021):
CPNPC RET-fusão pós-platina: 87 pacientes. ORR: 61%. CR: 6%. SLP: 17,1 meses.
CPNPC RET-fusão 1ª linha: 26 pacientes. ORR: 70%. SLP mediana NR.
CMT RET-mutado pós-vandetanibe/cabozantinibe: 55 pacientes. ORR: 60%.
CMT RET-mutado virgem de TKI: 77 pacientes. ORR: 71%.
Aprovação FDA: setembro 2020 para CPNPC RET-fusão e CMT RET-mutado.
Diferenças entre selpercatinibe e pralsetinibe: Eficácia: comparáveis (sem comparação direta). Selpercatinibe: ORR ligeiramente mais alto em algumas coortes, melhor perfil CNS documentado (maior AUC CNS). Pralsetinibe: mais hipertensão, mais neutropenia, mais pneumonite. Selpercatinibe: mais hepatotoxicidade (AST/ALT elevadas). Ambos: QTc prolongação (monitorar ECG).
Penetração CNS: Metástases cerebrais em CPNPC RET+ são comuns (~25-30%). Selpercatinibe: ORR CNS 91% em lesões mensuráveis. Pralsetinibe: ORR CNS ~56%. Selpercatinibe potencialmente preferido em doença CNS.
Carcinoma medular de tireoide: rastreamento genético e cirurgia profilática
CMT — biologia e particularidades: CMT origina-se das células C parafoliculares produtoras de calcitonina. Calcitonina é marcador sérico de resposta ao tratamento e vigilância. CEA (antígeno carcinoembriogênico): também elevado, correlaciona com agressividade.
Hereditário vs. esporádico:
- ~25% dos CMT são hereditários (MEN2A, MEN2B, CMT familiar isolado — todos com mutações germinativas de RET)
- ~75% são esporádicos (mutações somáticas de RET em ~50-60%, sem mutação em ~40%)
Triagem genética obrigatória: NCCN/ATA recomendam: todo paciente com CMT deve fazer teste germinativo para mutações de RET. Se positivo → rastreamento de familiares (filhos, irmãos).
Tireoidecomia profilática guiada por genótipo RET: Crianças com mutações de alto risco (M918T = MEN2B) → tireoidecomia nos primeiros meses de vida. Mutações de risco moderado (C634, outros MEN2A) → tireoidecomia antes dos 5 anos. Mutações de risco baixo → monitorar calcitonina basal até decisão.
Vandetanibe vs. cabozantinibe vs. selpercatinibe — sequência: Historicamente: vandetanibe (ZETA trial) e cabozantinibe (EXAM) eram padrão em CMT avançado. Com dados de LIBRETTO-001 e ARROW mostrando ORR 60-73% vs. ORR 28-45% dos antigos, selpercatinibe/pralsetinibe tornam-se preferidos em qualquer linha para CMT RET-mutado. Vandetanibe/cabozantinibe ficam como opções para CMT RET-wt (sem mutação identificada).
Resistência a inibidores seletivos de RET e perspectivas futuras
Mecanismos de resistência a selpercatinibe/pralsetinibe:
Mutações solvent front de RET:
- G810R (RET gatekeeper): análogo ao T790M do EGFR. Mais frequente. Bloqueia binding de selpercatinibe.
- V804L/M: mutação mais comum pré-selpercatinibe (gerada por TKIs antigos como vandetanibe) — e curiosamente ainda sensível a selpercatinibe (IC₅₀ baixo).
- G810S, G810C, G810D: variantes do solvent front com resistência variável.
Bypass de RET:
- Amplificação de KRAS, mutação de RAS: ativa MAPK independente de RET
- MET amplificação: ativa sinalização paralela
Segunda geração:
- LOXO-260, HM06: em desenvolvimento para solvent front de RET
- Combinações MEK+RET: investigacionais para bypass KRAS/RAS
RET em tumores raros: Fusões de RET são encontradas esporadicamente em cólon, mama, pâncreas, gástrico. ORR de selpercatinibe nesses tumores (análise de LIBRETTO-001 de tumores não-pulmão, não-tireoide): ORR 44% em análise pooled de 41 pacientes. Aprovação tumor-agnóstica pode vir.
LOXO-292 pediátrico: Crianças com CMT RET-mutado ≥12 anos: aprovado. Crianças <12 anos: ensaios em andamento. MEN2B com M918T identificados no recém-nascido: selpercatinibe pode ser alternativa antes da cirurgia ou em CMT inoperável.