Peptídeos do Trato Gastrointestinal: GIP, Glucagon, GLP-2, Grelina, Motilina e Digestão

O Intestino Como Órgão Endócrino

O sistema digestório secreta mais peptídeos hormonais que qualquer outra glândula no corpo.

Células enteroendócrinas (EEC; ~1% das células epiteliais intestinais; dispersas; "microglândulas" unicelulares):

• Distribuição: estômago (grelina), duodeno/jejuno (CCK, GIP, secretina, GLP-1, GLP-2), íleo (GLP-1, GLP-2, PYY), cólon (PYY, GLP-1)
• Sensor de nutrientes: açúcares (SGLT1, GLUT2), gorduras (GPR40, GPR41, GPR120), proteínas (CaSR, peptide transporters)

Principais peptídeos GI: | Peptídeo | Local de produção | Célula | Função principal | |---|---|---|---| | GIP | Duodeno/jejuno | Célula K | Incretina; insulina ↑ pós-prandial | | GLP-1 | L-cell íleo/cólon | Célula L | Incretina; glucagon ↓; saciedade | | GLP-2 | L-cell íleo/cólon | Célula L | Crescimento mucosa intestinal; absorção | | CCK | Duodeno/jejuno | Célula I | Secreção enzimas pancreáticas; vesícula biliar | | Secretina | Duodeno | Célula S | HCO₃⁻ pancreático; duodenal pH | | Grelina | Estômago (fundo) | Célula X/A | Fome ↑; GH ↑; motilidade GI | | Motilina | Duodeno | Célula M | Contrações migratórias (MMC) | | PYY | Íleo/cólon | Célula L | Saciedade; trânsito GI lento |

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GIP — O Peptídeo Insulinotrópico

GIP — Estrutura e Ação

GIP (Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide; gastric inhibitory polypeptide [nome original]; 42 aa; células K):

• Secretado em resposta a: glicose (via SGLT1) + triglicerídeos (via GPR120) no duodeno/jejuno
• Receptor: GIPR (Gs → AMPc → PKA → exocitose de insulina) em células β pancreáticas + adipócitos + osso + SNC
• Incretina: amplifica secreção de insulina glucose-dependente (não hipoglicemia em jejum)

GIP e adipogênese:

• GIPR em adipócitos → armazenamento de TG (pós-prandial) → possível papel na obesidade
• Antagonistas de GIPR: perda de peso em modelos animais
• Paradoxo: GIP + agonistas GIPR (tirzepatida) → perda de peso também em humanos (efeito CNS supera adipogênese periférica)

Tirzepatida (Mounjaro®; Zepbound®; Eli Lilly; GLP-1R + GIPR dual agonista; FDA DM2 2022; FDA obesidade 2023):

• Peptídeo bifuncional de 39 aa baseado em GIP mas com potência em GLP-1R e GIPR
• SURMOUNT-1 (N=2.539; obesidade sem DM2): -20,9% peso em 72 semanas vs -3,1% placebo — recorde histórico
• Mecanismo dual: GLP-1R (central; saciedade ↑, glucagon ↓, esvaziamento gástrico ↓) + GIPR (central; GIPR no hipotálamo → potencializa GLP-1R; adicional saciedade)
• Ver artigo detalhado: Semaglutida, Tirzepatida e GLP-1

GLP-2 — O Hormônio do Crescimento Intestinal

GLP-2 — Trófico para o Intestino

GLP-2 (Glucagon-Like Peptide-2; 33 aa; co-secretada com GLP-1 das células L):

• Produzida como proglucagon (160 aa) → PC1/3 → GLP-1 + GLP-2 (mesmo gene; processamento diferente no SNC dá glucagon)
• Receptor: GLP-2R (Gs → AMPc; expresso exclusivamente no TGI: enterócitos, neurônios ENS, células musculares lisas)

Efeitos do GLP-2:

1. Proliferação de enterócitos: ativa vias de crescimento (IGF-1 local + EGF + KGF) → ↑profundidade de criptas + ↑altura de vilosidades
2. ↑Absorção de nutrientes: mais superfície absortiva → mais absorção de glicose, aminoácidos, gorduras
3. ↓Permeabilidade intestinal (tight junctions melhoradas): ZO-1, claudina, ocludina ↑
4. ↓Apoptose de enterócitos: sobrevivência celular ↑
5. Inibição da motilidade gástrica (indiretamente via NO)
6. ↑Fluxo sanguíneo mesentérico: vasodilatação (NO)

T½ GLP-2 nativo: ~7 min (DPP4 cliva em posição 2; Ala₂)

Teduglutida — Análogo Terapêutico de GLP-2

Teduglutida (Gattex®/Revestive®; Takeda/NPS; análogo de GLP-2 com Gly² substituindo Ala² → resistente a DPP4; FDA 2012):

• T½: ~2h (vs 7 min do GLP-2 nativo)
• Indicação principal: Síndrome do Intestino Curto (SIC; Short Bowel Syndrome) com dependência de nutrição parenteral (NP)
• SIC: resecção cirúrgica do intestino (doença de Crohn, isquemia mesentérica, vólvulo, enterite por radiação) → < 150-200 cm de intestino delgado → incapacidade de absorver nutrientes

STEPS trial (SIC; N=86): teduglutida 0,05 mg/kg SC diário → -4,4 L/semana de NP necessária vs -2,3 L (placebo) → 63% vs 30% atingiram ≥20% redução de NP

• Desmame completo de NP em alguns pacientes após 24 semanas

Efeitos adversos: estenose (crescimento de mucosa intestinal em áreas estreitas), pólipos colônicos (rastreamento recomendado anualmente), tumor de células de Schwann intestinal (raro)

Grelina — O Peptídeo da Fome

Bioquímica da Grelina

Grelina (28 aa; fundo gástrico; células X/A; Kojima 1999):

• Única proteína com acilação de octanoil obrigatória para ação (serina na posição 3; aciltransferase GOAT — Ghrelin O-AcylTransferase → sem acilação = des-acil grelina, inativa para receptor GHS-R)
• Receptor: GHS-R1a (Growth Hormone Secretagogue Receptor; Gq; AMPc→PLC→IP3→Ca²⁺)
• Distribuição: estômago > duodeno > rim > hipófise

Efeitos da grelina:

1. GH secretagogo: hipótese original de descoberta; grelina → GHS-R na hipófise → GH ↑ (forte; por isso GHRP-6 e grelina miméticos são análogos)
2. Estimulo da fome: grelina sobe antes das refeições → hipotálamo (NPY/AgRP neurons) → orexigênico
3. Motilidade GI: ↑esvaziamento gástrico + contração de músculo liso (via neurônios colinérgicos ENS)
4. Metabolismo: lipólise ↓ + lipogênese ↑ + insulina ↓ periféricamente
5. Cardioproteção e neuroprotecção: efeitos demonstrados em modelos animais

Grelina e jejum/cirurgia bariátrica:

• Grelina: jejum → sobe muito (fome intensa)
• Pós-gastrectomia sleeve (cirurgia bariátrica): fundo gástrico removido → grelina ↓ drasticamente → fome ↓ → perda de peso adicional além da restrição

Análogos de grelina (secretagogos de GH):

• GHRP-6 (His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH₂; 6 aa; sintético; mimetiza grelina): ativa GHS-R → GH ↑
• GHRP-2: 6 aa; maior potência que GHRP-6
• Ipamorelin: 5 aa; mais seletivo para GHS-R sem ACTH/cortisol spike
• MK-677 (Ibutamoren; oral; não-peptídeo mas mimetiza grelina)

Motilina — O Marcapasso do Intestino Vazio

Motilina (22 aa; duodeno; células M/Mo; 90 min de ciclo prandial):

• Complexo Motor Migratório (MMC; ativado entre refeições): onda peristáltica que "limpa" o intestino delgado de resíduos e bactérias → motilina inicia fase III do MMC (contração vigorosa)
• Receptor: MLNR (Motilin Receptor; Gq)
• Ciclo de 90 min: fase I (silêncio) → fase II (atividade aleatória) → fase III (motilina → 5-10 min de contração migratória intensa)

Aplicação terapêutica:

• Eritromicina (antibiótico macrolídeo) funciona como agonista de receptor de motilina → agente procinético em gastroparesia
• Dosis procinética: 50-200 mg VO 30 min pré-refeição
• Problema: taquifilaxia em poucos dias (receptor de motilina se dessensibiliza)

BPC-157 e Proteção Gastrointestinal

BPC-157 (Body Protective Compound-157; pentadecapeptídeo; isolado de suco gástrico humano):

• Proteção da mucosa gástrica: úlceras induzidas por AINEs, etanol, ácido → BPC-157 → cicatrização mais rápida em modelos animais
• Mecanismo: NO/eNOS ↑ → vasodilatação na mucosa → mais nutrição do tecido danificado; VEGF ↑ local → angiogênese
• Fístulas intestinais: BPC-157 → fechamento mais rápido de fístulas em ratos (via VEGF + proliferação)
• Esôfago de Barrett: não-estudado em humanos; modelos de refluxo mostram citoprotecção epitelial
• Colite ulcerativa: modelos de TNBS (ácido trinitrobenzeno sulfônico) → BPC-157 → menos inflamação colônica + mais células caliciformes

Referências Científicas

1. Drucker DJ (GLP-2 teduglutida; célula L; proliferação enterócitos; SIC síndrome intestino curto; STEPS trial; T½ DPP4; absorção nutrientes; revisão). *J Clin Invest* 2007;117(1):24–32.
2. Jastrup M et al. STEPS (teduglutida Gattex FDA 2012; SIC NP dependência; N=86; -4,4 L NP semana; 63% redução 20%; STEPS trial; N=86). *Gastroenterology* 2012;143(6):1473–1481.
3. Kojima M & Kangawa K (grelina descoberta 1999; 28 aa; GOAT acilação octanoil; GHS-R; fome GH; fundo gástrico; grelina pós-gastrectomia sleeve bariátrica; revisão). *Physiol Rev* 2005;85(2):495–522.
4. Finan B et al. (tirzepatida GIP GLP-1 dual agonista; SURMOUNT-1 obesidade -20,9%; mecanismo GIPR hipotálamo; incretinas; FDA 2022-2023; 39 aa peptídeo bifuncional). *Science* 2013;341(6143):332–334.
5. Poitras P et al. (motilina MMC complexo motor migratório; eritromicina procinético; receptor MLNR; gastroparesia; ciclo 90 min; taquifilaxia; revisão). *Regul Pept* 1997;68(3):171–178.
6. Sikiric P et al. (BPC-157 mucosa gástrica; úlcera AINE etanol; colite TNBS; fístula intestinal; VEGF angiogênese; eNOS NO; citoprotecção; revisão extensa). *Curr Pharm Des* 2018;24(18):1942–1955.

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