Peptídeos e Tireoide: TSH, T3, T4, Hipotireoidismo, Hipertireoidismo e Regulação Tireoidiana

Anatomia e Fisiologia da Tireoide

Glândula tireoide (peso 20-25g; 2 lobos + istmo; vascularização intensa; captação de iodo):

• Folículo tireoidiano: unidade funcional; células foliculares (tireócitos) ao redor de coloide (tireoglobulina + iodo)
• Células C (parafoliculares): secretam calcitonina → regulação do cálcio (distinta dos hormônios tireoidianos)

Hormônios tireoidianos: | Hormônio | Estrutura | % secreção pela tireoide | T½ | Potência | |---|---|---|---|---| | T4 (Tiroxina; L-3,3',5,5'-tetraiodotironina) | 2 anéis benzênicos + 4 iodos + alanina | ~80% | ~7 dias | Pró-hormônio (baixa atividade) | | T3 (Tri-iodotironina; L-3,5,3'-tri-iodotironina) | Igual T4 mas com 3 iodos | ~20% | ~1 dia | 3-4× mais potente que T4 | | rT3 (Reverse T3) | Isômero de T3; biologicamente inativo | Formado por conversão T4 | ~6h | Inativo; competidor |

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Eixo TRH-TSH-Tireoide

TRH — O Iniciador Hipotalâmico

TRH (Thyrotropin-Releasing Hormone; pyroglutamyl-histidyl-proline amide; pGlu-His-Pro-NH₂; 3 aa):

• Menor hormônio hipotalâmico; derivado de um pré-pro-TRH maior
• Receptor: TRH-R1 (Gq → PLC → IP3 → Ca²⁺ + PKC → exocitose de TSH)
• Estímulos de TRH: hipotireoidismo, frio extremo (TSH é hormônio que aquece via T3), jejeumência

TSH (Thyroid-Stimulating Hormone; Tireotropina; 28 kDa; glicoproteína; 2 subunidades):

• Cadeia α (glycoprotein common subunit; GPHS; compartilhada com FSH, LH, hCG) + Cadeia β (TSH-específica; confere especificidade ao receptor)
• Receptor: TSH-R (TSHR; GPCR; Gs → AMPc → PKA → síntese e liberação de T4/T3)

Ações do TSH na tireoide:

1. Captação de iodeto (NIS — Na⁺/I⁻ symporter; basolateral; elétrica-dependente → concentra I⁻ 20-40×)
2. Organificação do iodo: TPO (Tireoperoxidase; dependente de H₂O₂) oxida I⁻ → I₀ → iodinação de resíduos Tyr na tiroglobulina (Tg) → MIT (monoiodotirosina) + DIT (diiodotirosina)
3. Acoplamento: MIT + DIT → T3; DIT + DIT → T4 (na molécula de Tg)
4. Proteólise de Tg: endocitose de coloide → lisossomas → T4 e T3 liberados → exportados para sangue
5. Vascularização: TSH → VEGF → angiogênese → mais nutrição para crescimento da glândula

Conversão T4 → T3 — Ativação Periférica

Deiodinases (D1, D2, D3; seleno-cisteínas; regulam T3 tecidual):

• D1 (fígado, rim, tireoide): converte T4 → T3 (principal fonte de T3 sérico; iodação no anel externo) e T4 → rT3 (inativação; anel interno)
• D2 (hipófise, SNC, músculo, coração, gordura marrom): T4 → T3 local (paracrina/autócrina; SNC protegido)
• D3 (placenta, feto, SNC): T3 → T2 + T4 → rT3 (INATIVAÇÃO; protetora do feto de excesso de T3)

Ações dos hormônios tireoidianos (via receptor nuclear TRα/TRβ → heterodimeriza com RXR → TRE → gene):

• Metabolismo basal: ↑mitocôndrias + ↑UCP (termogenina) → calor; ↑VO2; ↑frequência cardíaca
• SNC: mielinização (feto!) + desenvolvimento neurológico; cretenismo em hipotireoidismo congênito
• Osso: crescimento (moderado T3 estimula; excesso → osteoporose)
• Musculatura: força + reflexos (hipotireoidismo → miopatia + lentidão de reflexos)

Hipotireoidismo

Causas

Hipotireoidismo (TSH ↑; T4 livre ↓):

1. Tireoidite de Hashimoto (mais comum em países desenvolvidos; autoimune; anti-TPO + anti-Tg + HLA-DR3/DR5): destruição folicular por linfócitos Th1 + ADCC → ↓função
2. Pós-iodo radioativo ou pós-cirurgia tireoidiana
3. Deficiência de iodo (mais comum globalmente; bócio endêmico → TSH ↑ → hipertrofia)
4. Hipotireoidismo central (TSH baixo ou normal-baixo + T4 baixo): TRH ↓ (hipotalâmico) ou hipofisário
5. Medicamentos: amiodarona (40% iodo; bloqueia D1 e D2 + efeito sobre TPO), lítio (bloqueia síntese e liberação de T4/T3)

Sinais e Sintomas

Hipotireoidismo clínico: fadiga, intolerância ao frio, ganho de peso, bradicardia, constipação, mixedema (deposição de glicosaminoglicanos), lentidão de raciocínio, depressão, pele ressecada, onicófise, edema periorbital

Mixedema: glicosaminoglicanos (ácido hialurônico) se acumulam na derme (TH normalmente suprimem GAGs; sem TH → acúmulo) → edema endurado, não-pit

Crise mixedematosa (emergência rara; hipotireoidismo grave descompensado): hipotermia, hipoglicemia, bradiarritmia, hiponatremia, coma → mortalidade 40% → T3 IV (40-60 µg) + hidrocortisona + internação em UTI

Tratamento

Levotiroxina (L-T4; Synthroid®; Euthyrox®):

• Dose inicial: 1,5-1,7 µg/kg/dia (adultos jovens saudáveis); 25-50 µg/dia em idosos ou cardiopatas (risco de FA)
• Absorção: oral; estômago vazio; NÃO tomar com leite, café, cálcio, ferro, antiácidos, colestiramina (alteram absorção)
• TSH alvo: 0,5-2,5 mIU/L (adultos); 0,5-1,5 (gravidezes); <0,1 (carcinoma tireoidiano em supressão)
• Após início: retestar TSH em 6-8 semanas (T½ do TSH longa; equilíbrio de T4 demora)

Por que não usar T3 como monoterapia?:

• T½ de T3 é ~1 dia → flutuações amplas → sintomas de hiper e hipo alternados
• T4 é reservatório estável → D2 nos tecidos converte ao nível necessário de T3 local

Hipertireoidismo

Doença de Graves — Hipertireoidismo Autoimune

Doença de Graves (DG; mais comum causa de hipertireoidismo em jovens; F:M = 7:1; HLA-DR3/B8):

• TRAb (TSH Receptor Antibodies; estimuladores): anticorpos IgG que mimetizam TSH → ligam TSHR → Gs → AMPc → síntese e liberação de T4/T3 sem controle do TSH normal → hipertireoidismo
• Anti-TPO: 70-80% dos Graves (inespecífico; também em Hashimoto)
• Oftalmopatia de Graves (exoftalmia; em 25-50%): fibroblastos orbitais expressam TSHR + IGF-1R → TRAb + anticorpos anti-IGF-1R → ativação → glicosaminoglicanos orbitais + fibroblastos → proptose; tratado com rituximabe + teprotumumabe (anti-IGF-1R; FDA 2020)

Sinais de hipertireoidismo: taquicardia (ou FA), perda de peso apesar de hiperfagia, calor + sudorese, ansiedade, tremor, diarreia, irregularidade menstrual, fraqueza muscular proximal, osteoporose

Bócio Nodular Tóxico (Plummer)

Nódulos autônomos tóxicos (mutações somatic ativadoras do TSHR → AMPc ↑ → T4/T3 ↑; TSH suprimido):

• Mais comum em idosos + regiões com deficiência de iodo histórica
• Scintigrafia: nódulo "quente" (captante) vs restante suprimido

Tratamento do Hipertireoidismo

Anti-tireóideos (bloqueiam síntese de T4/T3; não destroem a glândula):

• Metimazol (Tapazole®; tiamazol; 1a linha):

- Bloqueia TPO (Tireoperoxidase) → sem organificação de iodo → sem T4/T3 - Dose: 20-40 mg/dia (dividido) → dose de manutenção 5-10 mg/dia - Efeitos adversos: agranulocitose (<1%; checar leucograma se febre/odinofagia), hepatotóxico - Contraindicado no 1° trimestre (teratogênico → aplasia cutis) → usar PTU no 1° trimestre

• Propiltiouracil (PTU):

- Duplo mecanismo: bloqueia TPO + bloqueia conversão periférica T4→T3 (via D1) - Doses mais frequentes (q6-8h); hepatotóxico mais grave (raros casos de insuficiência hepática fulminante) - 1° trimestre de gravidez (metimazol contraindicado) e crise tireotóxica (inibe rápidamente T4→T3)

Iodo radioativo (RAI; I¹³¹):

• I¹³¹ captado pelo NIS → emite radiação β → destroi células foliculares (hipotireoidismo intencional)
• Dose: calculada pelo tamanho da glândula + captação (RAI uptake scan); 10-30 mCi
• Resultado esperado: hipotireoidismo em 6-12 meses → levotiroxina para o resto da vida
• Contraindicado: gravidez, lactação, oftalmopatia ativa (piora a exoftalmia)

Cirurgia (tireoidectomia total):

• Para: grandes bócios compressivos, suspeita de malignidade, contraindicação de RAI, preferência do paciente
• Complicações: hipocalcemia (paratireoidismo transitório/permanente; paratireoide removida por acidente) + lesão de nervo laríngeo recorrente (disfonia)

Calcitonina — Hormônio das Células C

Calcitonina (32 aa; células C da tireoide; estrutura em alça com ponte S-S):

• Receptor: CTR (Calcitonin Receptor; Gs → AMPc) em osteoclastos
• Efeito: inibe osteoclastos → menos reabsorção → Ca²⁺ sérico ↓ (anti-hipercalcêmico)
• Papel fisiológico limitado em humanos (principal regulador de cálcio = PTH)

Usos terapêuticos da calcitonina:

• Calcitonina de salmão (mais potente que humana; receptor de alta afinidade): SC ou nasal
• Doença de Paget óssea: calcitonina SC → ↓reabsorção → reduz dor e deformidade
• Hipercalcemia aguda: calcitonina SC (inicio rápido; 4-6h; mas escapa em 24-48h → taquifilaxia por downregulation de CTR)
• Osteoporose pós-menopáusica (nasal): efeito analgésico em fratura vertebral + discreto anti-reabsortivo

Referências Científicas

1. Weetman AP (Doença de Graves; TRAb TSHR; Hashimoto anti-TPO; TSH cadeia α β; eixo TRH-TSH-T4-T3; metimazol PTU RAI; revisão). *N Engl J Med* 2000;343(17):1236–1248.
2. Larsen PR et al. (T4 T3 deiodinases D1 D2 D3; conversão periférica T4→T3; hipotireoidismo Hashimoto; levotiroxina dose; TSH alvo; T½; revisão). *Endocrinology* 2003;144(12):5250–5258.
3. Bahn RS et al. (oftalmopatia de Graves; TSHR orbitais; teprotumumabe anti-IGF-1R FDA 2020; exoftalmia; rituximabe; IAB EUGOGO; revisão). *J Clin Endocrinol Metab* 2011;96(10):3148–3158.
4. Nguyen QT et al. (calcitonina células C tireoide; Paget hipercalcemia; osteoporose nasal; receptor CTR Gs; taquifilaxia; carcinoma medular calcitonina marcador). *Curr Med Res Opin* 2008;24(11):3205–3214.
5. Cooper DS (hipotireoidismo levotiroxina; metimazol PTU dose; RAI iodo radioativo; crise tireotóxica PTU T3 IV; mixedema; revisão). *N Engl J Med* 2001;345(4):260–265.
6. Smith TJ & Kahaly GJ (teprotumumabe anti-IGF-1R; oftalmopatia Graves; FDA 2020; IGF-1R fibroblastos orbitais TRAb; OPTIC trial -2,82 vs 0,54 mm proptose; N=83). *Thyroid* 2019;29(1):1–2.

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