Peptídeos e Saúde da Tireoide: TSH, Hormônios Tireoidianos, Anticorpos Anti-TPO e Doença de Graves

O Eixo Hipotálamo-Hipófise-Tireoide

A tireoide é regulada por um eixo peptídico hierárquico:

TRH — Thyrotropin-Releasing Hormone

TRH (tripeptídeo: pGlu-His-Pro-NH₂; pyroglutamil-histidil-prolinamida):

• Produzido no hipotálamo (núcleo paraventricular)
• Receptor: TSHR-L (TRH receptor; GPCR; Gq → PKC) na tireotrofo hipofisária → estimula síntese e secreção de TSH
• Também estimula prolactina (TRH → prl secretion) → clinicamente útil para teste de reserva de prolactina
• T½ plasmático: <5 minutos (proteases rápidas)

TSH — Thyroid-Stimulating Hormone

TSH (Tireotropina; glicoproteína heterodimero; α-subunit [92 aa] + β-subunit [112 aa]; PM ~28 kDa):

• Produzido por tireotrofo da hipófise anterior
• Receptor: TSHR (Thyroid Stimulating Hormone Receptor; GPCR; Gs → cAMP) em tireócitos
• Ações no tireócito:

1. Captação de iodeto (NIS; simportador Na/I) 2. Organificação de iodo (tireoperoxidase; TPO) → síntese de T4 e T3 3. Liberação de T4/T3 da tireoglobulina por endocitose/proteólise 4. Hipertrofia e hiperplasia de tireócitos (cronicamente)

Regulação do TSH:

• Ativação: TRH hipotalâmico
• Inibição (feedback negativo): T3 livre circulante → hipotálamo (reduz TRH) + hipófise (reduz sensibilidade ao TRH e síntese de TSH diretamente)
• Dopamina, somatostatina, glicocorticoides → inibem TSH

Valores de referência:

• TSH normal: 0,4-4,0 mU/L (laboratórios podem variar levemente)
• TSH suprimido (<0,1 mU/L): hipertireoidismo ou reposição excessiva
• TSH elevado (>4,5 mU/L): hipotireoidismo

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Hormônios Tireoidianos — T4 e T3

Síntese na Tireoide

Tireoglobulina (Tg; homodímero de 660 kDa; produzida por tireócitos):

1. Tg sintetizada no RER → secretada no colóide folicular
2. Iodo captado por NIS (Na/I simporter; TSH ativa) + oxidado por TPO + H₂O₂
3. Iodo incorporado em resíduos de tirosina de Tg → MIT (monoiodotirosina) + DIT (diiodotirosina)
4. Acoplamento MIT+DIT: TPO catalisa → T3 (triiodotironina; 1 MIT + 1 DIT); ou DIT+DIT → T4 (tiroxina)
5. Endocitose de Tg → proteólise lisosomal → T3 e T4 liberados na corrente sanguínea

T4 e T3 — Pró-Hormônio e Hormônio Ativo

| | T4 (tiroxina) | T3 (triiodotironina) | |---|---|---| | Produção direta tireoide | 80% (100 nmol/dia) | 20% (só 7 nmol/dia) | | T3 derivado de T4 | — | 80% (deiodinase D1/D2) | | Atividade | Pró-hormônio (baixa) | Hormônio ativo (3-5× T4) | | T½ plasmático | ~7 dias | ~1 dia | | Ligação protéica | 99,97% (TBG, albumina) | 99,7% (menos) |

Deiodinase tipo 2 (D2): fígado, músculos, SNC, hipófise → converte T4 → T3 ativo

Receptor de T3 (TR): receptor nuclear → heterodimeriza com RXR → liga-se a TRE (thyroid response element) → ativa/reprime genes

Efeitos de T3:

• Aumenta: taxa metabólica basal (BMR), consumo de O₂, temperatura corporal, síntese proteica, frequência cardíaca, motilidade GI
• Essencial para: desenvolvimento neurológico fetal, maturação óssea, síntese de GH, ação da insulina

Hipotireoidismo e Doença de Hashimoto

Hashimoto — Tireoidite Autoimune

Tireoidite de Hashimoto (mais comum causa de hipotireoidismo no mundo desenvolvido):

• Infiltração de linfócitos T e B na tireoide → destruição de tireócitos por:

1. CD8+ CTL mediado por Fas-FasL (apoptose de tireócitos) 2. Anticorpos + complemento → citotoxicidade 3. ADCC por NK cells

Autoanticorpos em Hashimoto:

• Anti-TPO (anti-tireoperoxidase; anti-microsomal): 95% dos pacientes; TPO é alvo da atividade destrutiva
• Anti-Tg (anti-tireoglobulina): 80% dos pacientes; Tg é o estoque de T4/T3 dentro do folículo
• Anti-TPO ≥ 34 IU/mL: limiar diagnóstico; correlaciona com destruição

Evolução:

1. Fase eutireoidiana (TPO elevado, TSH normal, T4 normal)
2. Hipotireoidismo subclínico (TSH elevado, T4 normal)
3. Hipotireoidismo clínico (TSH elevado, T4 baixo → sintomas)
4. Raramente: hipertireoidismo transiente ("hashitoxicose")

Tratamento:

• Reposição de levotiroxina (T4 sintético; Synthroid/Euthyrox; oral):

- Dose: ~1,6 μg/kg/dia (adultos euthyroid) - Ajuste por TSH (meta: 0,5-2,5 mU/L em maioria) - Tomar em jejum (1h antes café da manhã) → cálcio, ferro, café inibem absorção

Hipertireoidismo e Doença de Graves

Doença de Graves

Graves: causa mais comum de hipertireoidismo (75%); autoanticorpos contra TSHR estimulam produção de T4/T3 autonomamente.

Anti-TSHR (TRAb; Thyroid Stimulating Immunoglobulin; TSI):

• IgG que imita a ação de TSH → liga-se ao TSHR → Gs → cAMP → T4/T3 ↑↑ + hipertrofia tireoidiana (bócio)
• Patognomônico de Graves (>95% de sensibilidade)
• Explicação para oftalmopatia: fibroblastos orbitais também expressam TSHR → TRAb → inflamação orbital + exoftalmia

Manifestações clínicas:

• Bócio difuso, taquicardia, sudorese, perda de peso, tremor, intolerância ao calor, nervosismo
• Oftalmopatia de Graves (30-50%): exoftalmia, retração palpebral, diplopia (miopatia orbitária)
• Dermopatia (1%): mixedema pretibial (infiltração de glicosaminoglicanos)

Tratamento de Graves:

1. Drogas antitireoidianas (DATs):

- Metimazol (Tapazole®): inibe TPO → menos organificação de iodo → menos T4/T3; 1× dia; mais usado globalmente - Propiltiouracil (PTU): inibe TPO + inibe conversão periférica T4→T3; 3× dia; preferida na gravidez (1° trim.) - Remissão sustentada: ~40-50% após 18 meses de DAT

1. Iodo radioativo (I¹³¹): capta e destrói tireócitos → hipotireoidismo permanente (intencional)

1. Tireoidectomia: solução definitiva; hipotireoidismo pós-cirúrgico seguido de levotiroxina vitalícia

1. Teprotumumab (Tepezza®; Horizon; FDA 2020): anti-IGF-1R (fator receptor de crescimento semelhante à insulina 1); aprovado para oftalmopatia de Graves ativa moderada-severa; IGF-1R em fibroblastos orbitais amplifica resposta ao anti-TSHR; teprotumumab bloqueia isso → redução de exoftalmia

Carcinoma Diferenciado de Tireoide e Peptídeos

Tireoglobulina como Biomarcador

Pós-tireoidectomia total + I¹³¹: Tg deve ser indetectável → Tg detectável indica doença residual ou recorrência:

• Anti-Tg interfere na dosagem de Tg → falso-negativo
• TSH estimulado (suspensão de T4 ou rhTSH/Thyrogen® injeção) → eleva captação de remanescente de tireoide → melhora sensibilidade de detecção de Tg

rhTSH (Thyrogen®; TSH recombinante humana):

• Injeção IM de TSH sintético → estimula captação de iodo por tecido remanescente/metástase
• Permite scan de corpo inteiro com I¹³¹ SEM suspender levotiroxina (conforto do paciente)

Somatostatina e Tumores Tireoidianos

Carcinoma medular de tireoide (CMT): tumor de células C (parafoliculares) que produzem calcitonina (32 aa; hipocalcemiante):

• Calcitonina e CEA (antígeno carcinoembrionário) são marcadores de CMT
• CMT familiar: mutação germinativa em RET proto-oncogene
• Vandentanibe (Caprelsa®) e Cabozantinibe (Cometriq®): inibidores de RET/VEGFR/MET → aprovados para CMT avançado
• Selpercatinibe (Retevmo®; Lilly; FDA 2020): inibidor RET seletivo; aprovado para RET-fusão carcinoma papilífero + CMT

Octreotida/Lanreotida em tumores tireoidianos:

• Carcinoma de tireoide pouco diferenciado: receptores de somatostatina expressos em alguns → octreotida SC pode ter benefício paliativo modesto
• Principalmente usada em CMT/MEN2 para controle de sintomas (diarreia por peptídeos secretados por CMT)

GLP-1 e Efeitos na Tireoide

Relevância clínica de semaglutida/liraglutida na tireoide:

• Receptores GLP-1 (GLP1R) são expressos em células C de tireoide (parafoliculares)
• Ratos tratados com liraglutida: hiperplasia de células C e carcinoma medular de tireoide dose-dependente em roedores
• Humanos: FDA exige black box warning em todos agonistas GLP-1 (semaglutida, liraglutida, tirzepatida) sobre CMT
• Epidemiologia em humanos: estudos populacionais grandes NÃO confirmaram aumento de CMT; risco em humanos provavelmente muito baixo (densidades de GLP1R em células C humanas muito menores que em roedores)
• Contraindicação: pacientes com CMT pessoal/familiar ou MEN 2 (múltipla endocrina neoplasia tipo 2) → não usar GLP-1 agonistas

Referências Científicas

1. Zimmermann MB & Boelaert K (hipotireoidismo; tireoidite Hashimoto; anti-TPO anti-Tg; TSH T4; levotiroxina; epidemiologia global; fisiopatologia revisão). *Nat Rev Endocrinol* 2015;11(2):99–112.
2. Smith TJ & Hegedüs L (doença de Graves; anti-TSHR TRAb TSI; hipertireoidismo bócio oftalmopatia; metimazol PTU I-131 tireoidectomia; teprotumumab anti-IGF1R; revisão). *N Engl J Med* 2016;375(16):1552–1565.
3. Douglas RS et al. OPTIC (teprotumumab anti-IGF1R oftalmopatia de Graves; exoftalmia proptose; diplopia; RCT randomizado; redução proptose 2,82 mm vs 0,54 mm placebo; FDA 2020). *N Engl J Med* 2020;382(4):341–352.
4. Durante C et al. (carcinoma diferenciado tireoide; Tg biomarcador pós-cirúrgico; I-131 rastreamento; rhTSH Thyrogen; anti-Tg interferência; revisão follow-up). *Nat Rev Dis Primers* 2018;4:18033.
5. Krajewska J et al. (selpercatinibe RET; CMT carcinoma medular; vandetanibe cabozantinibe; calcitonina CEA marcadores; MEN2 RET germinativo; revisão alvos moleculares CMT). *Cancers* 2021;13(6):1218.
6. Bezin J et al. (GLP-1 agonistas liraglutida semaglutida; receptores GLP1R células C tireoide; CMT ratos; epidemiologia humana CNODES; risco real humano; black box warning contextualização). *Diabetes Care* 2023;46(2):384–390.

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