Peptídeos no Sono e Cronobiologia: Melatonina, Lemborexant, Suvorexant e Farmacologia da Insônia

# Peptídeos no Sono e Cronobiologia

O sono é um processo biologicamente ativo regulado por dois sistemas interativos: o ritmo circadiano (processo C — ciclo endógeno de ~24h controlado pelo núcleo supraquiasmático do hipotálamo, SCN) e a pressão homeostática do sono (processo S — adenosina acumulada durante vigília). A insônia crônica afeta ~10% da população global com critérios diagnósticos formais (DSM-5: dificuldade para dormir ≥ 3 noites/semana por ≥ 3 meses com disfunção diurna) — o mais prevalente transtorno do sono, com custo econômico de bilhões em saúde, acidentes e produtividade perdida.

Ritmo Circadiano: Relógio Molecular e Orexina

SCN e o Relógio Molecular

O núcleo supraquiasmático (SCN) do hipotálamo anterior é o principal marcapasso circadiano em mamíferos. Células SCN têm um relógio molecular cell-autonomous baseado em feedback transcripcional-translacional:

• CLOCK/BMAL1 (heterodímero transcripcional) → induzem transcrição de PER1/2/3 e CRY1/2
• PER/CRY acumulam no citoplasma → formam complexo inibidor → translocam ao núcleo → inibem CLOCK/BMAL1 → ↓ sua própria transcrição (~24h de ciclo)
• CKIε/δ (casein kinase Iε/δ) fosforilam PER → ubiquitinação/degradação → reinicia ciclo
• ROR (activation) + REV-ERBα (repression) = loop secundário que estabiliza o ritmo via BMAL1 transcrição

Zeitgebers (entrainadores): Luz (principal — via células ganglionares retinianas intrinsecamente fotossensíveis, ipRGCs, contendo melanopsina/OPN4 → retinohipotalamic tract → SCN → supressão de melatonina/sinal de fase) + alimentação, temperatura, atividade social.

Melatonina: Marcador de Fase Circadiana

A melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina, síntese: triptofano → serotonina → N-acetilserotonina → melatonina pela HIOMT e AANAT) é produzida pela glândula pineal exclusivamente no escuro → produção suprimida pela luz (especialmente ~480nm, espectro de melanopsina).

• DLMO (Dim Light Melatonin Onset): Início de secreção no escuro ~2h antes do sono habitual → marcador de fase circadiana mais confiável
• Pico: ~2-4h após início do sono; concentrações 10-100 pg/mL durante a noite, <1 pg/mL durante o dia
• Receptores: MT1 (Gi-acoplado, hipotálamo/SCN/hipófise) — suprime neurônios do SCN e inibe LH; MT2 (Gi-acoplado, SCN/retina) — fase-shifting do ritmo circadiano; MT3 = NRH quinona redutase 2

Melatonina exógena (farmacêutica/suplemento): 0,5-3 mg tomados 3-5h antes do DLMO habitual → fase-shifting de avanço do ritmo circadiano (útil em jet lag, DSPS). Não é hipnótica no sentido de induzir sono imediatamente — age via receptor MT1/MT2 no SCN. No Brasil: disponível como suplemento; sem regulamentação restrita da ANVISA para doses baixas.

Ramelteon (Rozerem®, Takeda): Agonista MT1/MT2 altamente seletivo (60× mais potente que melatonina em MT1) → aprovado FDA 2005 para insônia de manutenção de sono (especialmente dificuldade para iniciar). Sem potencial de abuso (sem ação GABA-A). Seguro em idosos, DPOC, abuso de substâncias. Metabolismo hepático: CYP1A2 principal → evitar com fluvoxamina (CYP1A2 inibidor potente → ↑ nível 190×).

Orexina (Hipocretina): Sistema de Despertar

A orexina (hipocretina) — neuropeptídeos OrxA (33 aa) e OrxB (28 aa) — é produzida por neurônios do hipotálamo lateral-perifornical (LH/PeF). Funções:

• Ativação e manutenção da vigília: OrxA/B ativam núcleos de despertar: LC (locus ceruleus, norepinefrina), DR (dorsal raphe, serotonina), TMN (tuberomamilar, histamina), VTA (dopamina), basal forebrain (acetilcolina) → consolidação da vigília
• Prevenção de cataplexia: Em narcolepsia tipo 1, neurônios de orexina são destruídos (autoimune? pós-H1N1/vacina?) → cataplexia (perda de tônus muscular) + sonolência diurna excessiva
• Receptores: OX1R (orexina A e B, maior afinidade por A) e OX2R (ambos, hipnogênico — especialmente OX2R) em núcleos de despertar

Insônia Crônica: TCC-I como Padrão Ouro

TCC-I (Terapia Cognitivo-Comportamental para Insônia): Incluindo:

• Restrição de sono (sleep restriction): Comprimir janela de sono ao tempo real dormido → consolidar sono por ↑ pressão homeostática
• Controle de estímulos: Cama apenas para sono/sexo; sair da cama se não dormir em 20 min; horário fixo de despertar
• Higiene de sono: Evitar cafeína >3h antes; álcool (piora fragmentação noturna); luz azul à noite; temperatura amena
• Técnicas cognitivas: Reestruturação de crenças disfuncionais sobre sono
• Relaxamento muscular/biofeedback

Meta-análise (Trauer JM et al., Ann Intern Med 2015): TCC-I supera medicamentos em desfechos de longo prazo (> 3 meses); efeitos duradores após descontinuação vs. recaída com hipnóticos.

Inibidores Duais da Orexina (DORAs)

Suvorexant (Belsomra®, MSD)

Mecanismo: Antagonista competitivo de OX1R + OX2R (DORA) → bloqueia neurônios de despertar → facilita transição para sono sem sedação residual como benzodiazepínicos (não age em GABA-A).

Trials de insônia crônica (Herring WJ et al., NEJM Trials + J Sleep Res 2016, N=1551 insônia crônica, 3 meses): Suvorexant 10/20 mg vs. placebo:

• WASO (Wake After Sleep Onset) redução: −21 min (20 mg) vs. −5 min placebo (P<0,001)
• Sleep onset: −9 vs. −2 min (P<0,001)
• sSO e sWASO (subjetivo): melhora significativa
• FDA aprovado Agosto 2014 (10-20 mg em adultos; 5-10 mg em idosos)
• Efeitos adversos: sonolência diurna (7%), paralisia do sono, alucinações hipnagógicas (< 1%) — relacionados a supressão parcial de orexina (similar a narcolepsia branda)

Lemborexant (Dayvigo®, Eisai)

SUNRISE-1 (Rosenberg R et al., NEJM 2019, N=1006 insônia crônica com dificuldade de manutenção): Lemborexant 5 mg e 10 mg vs. placebo e zolpidem ER (6,25 mg):

• LPS (latência polisonográfica de sono): Lemborexant 10 mg: −8,9 min vs. −4,4 min placebo (P<0,001); superior a zolpidem ER em WASO no segundo terço da noite (tarda ≥4h — zona de vigília madura)
• SUNRISE-2 (1 ano, N=949, insônia crônica): Lemborexant manteve eficácia; sem efeito rebote na descontinuação

Lemborexant vs. suvorexant: Lemborexant — maior afinidade para OX2R (mais sonogênico) + dissociação mais rápida → menos hangover. FDA aprovado 2019.

Daridorexant (Quviviq®, Idorsia): DORA mais recente — NEJM 2022 fase III: daridorexant 25/50 mg reduziu WASO −22/-29 min vs. −14 placebo. FDA aprovado 2022. Menor sonolência diurna vs. suvorexant (dissociação mais rápida de OX2R na manhã).

Moduladores GABA-A: Z-drugs e BDZ

Benzodiazepínicos

Triazolam, temazepam, flurazepam, quazepam, estazolam: PAMs do receptor GABA-A (sítio BDZ, interface α1/α2/α3 + γ2) → aumentam frequência de abertura do canal Cl- → hiperpolarização → sedação, relaxamento muscular, ansiolítico, antiepilético.

Tolerância: Crônica (> 4 semanas) → down-regulation de receptor GABA-A (α1 especialmente) → perda de eficácia; Dependência/Abstinência: Síndrome de abstinência de benzodiazepínico = ansiedade severa, insônia de rebote, convulsões (GABA-A hiporsensibilizado) → descontinuação gradual sempre (10%/semana).

Z-Drugs (Imidazopiridinas e análogos)

Zolpidem (Stilnox®, Sanofi): Liga-se preferencialmente a subunidades α1-GABA-A (sedativo, amnésia) vs. α2/α3 (ansiolítico, relaxante muscular) → menor relaxamento muscular que BDZ, mas amnésia anterógrada similar. Metabolismo CYP3A4 principal → mulheres têm CL 45% menor → dose 5 mg (mulheres) vs. 10 mg (homens) FDA. Efeito rebote marcante; sexplorações noturnas (sleep walking/eating) em < 1%.

Eszopiclona (Lunesta®): Ciclopirrolona com enantiômero ativo — liga GABA-A de forma similar mas com perfil de ligação ligeiramente diferente de zolpidem → menos subunidade α1-específico, mais α2/3 → gosto amargo (principal queixa). ESTERRA trial: eficácia a 6 meses sem tolerância marcada.

Zaleplon (Sonata®): Meia-vida muito curta (~1h) → útil para onset-only insomnia; pode ser tomado no meio da noite se restam ≥ 4h de sono (Zolpidem ≥5h, Eszopiclona ≥7h).

Doxepina baixa dose

Silenor® (doxepina 3-6 mg): Anti-histamínico H1 (sedação) e anti-α1 adrenérgico a doses extremamente baixas (vs. doses antidepressivas 75-300 mg). FDA aprovado 2010 para insônia de manutenção — especialmente em idosos (sem efeito anticolinérgico, sem relaxamento muscular, sem dependência). Trabalha no último terço da noite.

Distúrbios Circadianos: Tasimelteon e Ritmo Non-24

Tasimelteon (Hetlioz®, Vanda Pharma): Agonista MT1/MT2 de alta potência → re-entrain ritmo circadiano em cegos totais (sem percepção de luz → ritmo deriva para ~24,5h → Non-24 Sleep-Wake Disorder). SET e RESET trials (Lockley SW et al., Lancet 2015): Tasimelteon 20 mg 1h antes do sono desejado → restaurou ritmo em 60% vs. 20% placebo. FDA aprovado 2014.

Apneia Obstrutiva do Sono (OSA) e Peptídeos

OSA: Colapso recorrente da via aérea superior durante o sono → hipóxia intermitente + fragmentação do sono. Consequências: HAS, fibrilação atrial, AVC, DM2, depressão. CPAP (continuous positive airway pressure) = tratamento padrão.

Solriamfetol (Sunosi®, Axsome): Inibidor de recaptação de dopamina + norepinefrina (não-anfetamínico) → aprovado FDA 2019 para sonolência diurna excessiva em OSA (adjunto ao CPAP, não trata apneia per se). TONES trials.

Pitolisante (Wakix®, Harmony Biosciences): Antagonista/agonista inverso do receptor H3 da histamina → ↑ histamina, acetilcolina, dopamina, norepinefrina no córtex → alertness. Aprovado narcolepsia com/sem cataplexia (FDA 2019) e OSA sonolência (FDA 2020). Não controlado (sem potencial de abuso — mecanismo diferente de modafinila).

Referências Científicas

1. Herring WJ et al. (Suvorexant insônia crônica). Polysomnographic assessment of suvorexant in patients with probable Alzheimer's disease dementia with insomnia. *NEJM*. 2016 (trial registration; analysis); *Am J Geriatr Psychiatry*. 2020;28(7):765-776. PMID: 32122697
2. Rosenberg R et al. (SUNRISE-1/Lemborexant). Lemborexant for insomnia disorder: results from a phase III, randomized clinical trial. *J Clin Psychiatry*. 2019;80(6). PMID: 31630476
3. Trauer JM et al. (TCC-I meta-análise). Cognitive behavioral therapy for chronic insomnia: a systematic review and meta-analysis. *Ann Intern Med*. 2015;163(3):191-204. PMID: 26054060
4. Lockley SW et al. (SET/Tasimelteon). Tasimelteon for non-24-hour sleep-wake disorder in totally blind people (SET and RESET): two multicentre, randomised, double-masked, placebo-controlled phase 3 trials. *Lancet*. 2015;386(10005):1754-1764. PMID: 26466871
5. Saper CB, Scammell TE, Lu J. Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. *Nature*. 2005;437(7063):1257-1263. PMID: 16251950
6. Zhu L, Zee PC. Circadian rhythm sleep disorders. *Neurol Clin*. 2012;30(4):1167-1191. PMID: 23099143
7. Wafford KA, Ebert B. Emerging anti-insomnia drugs: tackling sleeplessness and the quality of wake time. *Nat Rev Drug Discov*. 2008;7(6):530-540. PMID: 18469822
8. Murphy PJ, Badia P. Melatonin and circadian rhythms in sleep medicine. *Nat Sci Sleep*. 2015;7:55-67. PMID: 25897235

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