Peptídeos e Sistema Nervoso Autônomo: Norepinefrina, Acetilcolina, β-Bloqueadores e Vasopressores

Sistema Nervoso Autônomo — Organização Geral

Sistema Nervoso Autônomo (SNA) (porção eferente do SNC que controla vísceras; involuntário; 2 neurônios em série: pré-ganglionar [SNC → gânglio] + pós-ganglionar [gânglio → órgão efetuar]):

Divisão Simpática (luta/fuga; origem torácica e lombar [T1-L3]; fibras longas pós-ganglionares; neurotransmissor principal: norepinefrina [NE]; exceção: glândulas sudoríparas [ACh]):

• Gânglios: cadeias paravertebrais (simpáticas bilaterais) + gânglios pré-vertebrais (celíaco, mesentérico)
• Efeitos: ↑FC, ↑contratilidade, vasoconstrição periférica, broncodilatação, midríase, ↑glicemia, ↓motilidade GI

Divisão Parassimpática (descanso/digestão; origem cranial [NC III, VII, IX, X] + sacral [S2-S4]; fibras longas pré-ganglionares → gânglios próximos ao órgão; neurotransmissor: acetilcolina [ACh]):

• Efeitos: ↓FC (NC X → nodo sinusal), ↑motilidade GI, ↑secreções glandulares, miose, broncoconstrição

Gânglios autonômicos (ambos simpático e parassimpático): neurotransmissão nicotínica (nAChR) nas sinapses pré-ganglionares → pós-ganglionares

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Catecolaminas — Síntese e Receptores

Síntese de Catecolaminas

Via biossintética (tirosina → L-DOPA → dopamina → norepinefrina → epinefrina):

1. L-tirosina → L-DOPA: tirosina hidroxilase (TH; passo limitante; requer Fe²⁺ + BH4; inibida por NE via feedback)
2. L-DOPA → dopamina: DOPA descarboxilase (DDC; PLP cofator)
3. Dopamina → NE: dopamina β-hidroxilase (DBH; vesicular; Cu²⁺; ascorbato como coelétron)
4. NE → epinefrina: PNMT (feniletanolamina N-metiltransferase; somente na medula adrenal; requer cortisol → razão pela qual stress↑ epinefrina via eixo HPA → PNMT)

Armazenamento e liberação:

• Vesículas cromafins (gânglios + medula adrenal): cromogranina A + ATP + peptídeos co-transmissores
• Exocitose Ca²⁺-dependente (PA → Cav N-type → exocitose de NE/colocalizados)
• Recaptação: NET (Norepinephrine Transporter; SLC6A2) = terminação da ação de NE (transportador de recaptação pré-sináptico; alvo de desipramine, cocaine, atomoxetine)

Receptores Adrenérgicos — Família de GPCRs

α1 (Gq; IP3/DAG → PKC → Ca²⁺ → contração muscular lisa; vasoconstricção → ↑PA; midríase; ↑tônus esfíncter urinário):

• Antagonistas α1: prazosina (α1A/B/D; benazepril; ↓PA + ↓tônus uretral → HBP [Hypertrophy Benign Prostate] + HAS)
• Doxazosina (α1 longa ação; ↓PA + ↓LUTS [Lower Urinary Tract Symptoms] em HBP)
• Tamsulosina (uro-seletivo α1A; HBP apenas; menos hipotensão)

α2 (Gi; ↓AMPc; pré-sináptico: autoreceptor → feedback negativo de NE; pós-sináptico em SNC: ↓SNS central → ↓PA [clonidina]):

• Clonidina (α2 agonista; central → locus ceruleus → ↓SNS outflow → ↓PA + ↓FC; uso em HAS + abstinência de opióides + TDAH adjunto + flash calores em menopausa)
• Dexmedetomidina (α2 agonista; IV; sedação em UTI; analgesia adjunta; não deprime respiração = vantagem)

β1 (Gs; ↑AMPc → PKA; coração: ↑FC [SA node] + ↑condução AV + ↑contratilidade [inotropismo]; rim: ↑renina):

β2 (Gs; músculo liso brônquico: relaxamento → broncodilatação; vasculatura muscular: vasodilatação; glicogenólise hepática):

• Agonistas β2: salbutamol/albuterol (curto; broncodilatação), formoterol, salmeterol (LABA), terbutalina (tocolítico prematuro)

β3 (Gs; adipócito: lipolise; bexiga detrusor: relaxamento → ↑capacidade bexiga):

• Agonista β3: mirabegrona (Betmiga®; FDA 2012 para bexiga hiperativa [OAB]; relaxa detrusor → ↑capacidade + ↓urgência; efeito em BAT [brown fat thermogenesis])

β-Bloqueadores — Classificação e Indicações

β-bloqueadores (antagonistas de receptores β-adrenérgicos; cardioprotetores; ampla indicação):

Seletividade β1 (cardio-seletivos; menor broncoespasmo):

• Atenolol (β1-seletivo; VO; t½ 6-9h; HAS + angina; RENAL excreção; usar com cuidado em IR)
• Metoprolol (β1-seletivo; IR [tartarato; t½ 3-7h] + CR [succinato Toprol-XL; t½ 15h]; HAS + ICC + pós-IAM + fibrilação atrial)
• Bisoprolol (β1 muito seletivo; VO; t½ 10-12h; ICC [CIBIS-II: -34% mortalidade em ICC-FER])

Não-seletivos (β1+β2):

• Propranolol (β1+β2; VO; t½ 3-6h; ICC [não usado mais como 1ª linha] + tremor essencial + enxaqueca profilaxia + hemangioma infantil)
• Nadolol (β1+β2; longa ação; CPVT adjunto)
• Carvedilol (β1+β2 + α1; vasodilatador; ICC-FER: CAPRICORN trial -23% mortalidade pós-IAM + COPERNICUS em ICC grave; antioxidante adicional)

β-bloqueadores com ação vasodilatadora:

• Labetalol (α1+β1+β2; IV para crise hipertensiva + emergência hipertensiva em gravidez/pré-eclampsia)
• Nebivolol (β1 + ↑eNOS → NO; mais vasodilatação; HAS)

Indicações chave dos β-bloqueadores:

• ICC com FER reduzida (EF<40%): metoprolol CR/bisoprolol/carvedilol + IECA/sacubitril + MRA + SGLT2i = 4 pilares
• Pós-IAM: ↓remodelamento + ↓arritmias
• Fibrilação atrial: controle de FC
• HAS: segunda linha (após IECA/BRA/Ca-antagonistas/diuréticos)
• Angina estável: ↓consumo de O₂ miocárdico
• Taquiarritmias (taquicardia sinusal, TSV, TV polimórfica)

Acetilcolina e Sistema Parassimpático

Receptores Muscarínicos

Receptores muscarínicos M1-M5 (GPCRs; ACh ligante):

• M1 (Gq; córtex, hipocampo, gânglios; memória + cognição): alvo de fármacos para Alzheimer
• M2 (Gi; coração: ↓FC + ↓condução AV [NC X]; ↓NE liberação [autoreceptor pré-sináptico]): bradicardia parassimpática
• M3 (Gq; músculo liso GI + brônquios: contração; glândulas exócrinas: secreção; olho: contração de músculo ciliar = acomodação + miose via esfíncter da íris)
• M4, M5: SNC; modulação de dopamina

Antagonistas muscarínicos (anticolinérgicos):

• Atropina (alcaloide de Atropa belladonna; non-seletivo; IV: bradicardia sintomática + intoxicação por organofosforado + preanestesia; oral: pré-operatório; ampla ação M1-M5)
• Escopolamina (transdérmica: náusea de movimento, saliva paliativa; penetra BHE → sedação/amnésia)
• Ipratrópio (M3-preferencialmente; inalado; broncodilatação em DPOC; não penetra BHE; Atrovent®)
• Tiotrópio (M3 muito seletivo; LAMA — Long-Acting Muscarinic Antagonist; inalado 1x/dia; DPOC: Spiriva®; UPLIFT trial: ↓exacerbações)
• Oxibutinina, tolterodina, solifenacina (antagonistas M3 para bexiga hiperativa OAB)
• Benzatropina, biperideno (M1 centrais; para parkinsonismo induzido por antipsicóticos)

Peptídeos Co-Transmissores do SNA

NPY — Neuropeptídeo Y

NPY (Neuropeptide Y; 36 aa; família PP/NPY; co-liberado com NE por neurônios simpáticos em altas frequências de disparo; vasoconstritores potente e de longa duração via Y1 receptor [Gi]):

• Funções: vasoconstrição + antinatriurésis + ↑apetite (Y1/Y2 em hipotálamo; arcuate nucleus → estimula AgRP/NPY neurons → ↑fome)
• Resistência à perda de peso: NPY hipotalâmico permanece elevado mesmo após dieta
• Liraglutida/semaglutida: GLP-1 RA ↓NPY indiretamente → saciedade; biologia complementar

VIP — Peptídeo Intestinal Vasoativo

VIP (Vasoactive Intestinal Peptide; 28 aa; família glucagon/secretina; co-transmissor parassimpático em glândulas, coração, pulmão, GI):

• Ligante de VPAC1/VPAC2 (Gs → AMPc): vasodilatação + broncodilatação + ↑secreção glandular + ↑motilidade intestinal + anti-inflamatório
• VIP no coração (NC X → parassimpático cardíaco em atrios): contribui para ↓FC além da ACh
• VIPoma (tumor de células D pancreáticas ou SNE secretando VIP em excesso → Síndrome WDHA: Watery Diarrhea, Hypokalemia, Achlorhydria / síndrome Verner-Morrison): octreotida + ressecção

CGRP — Peptídeo Relacionado ao Gene da Calcitonina

CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide; 37 aa; alternativa de splicing do gene de calcitonina [CTN] → α-CGRP neurônios sensoriais [DRG/trigeminal] + β-CGRP SNA; receptor CGRP = CLR + RAMP1):

• Co-transmissor de fibras C/Aδ sensoriais: vasodilatação potente de pequenos vasos + inflamação neurogênica
• Enxaqueca: CGRP liberado durante crise de enxaqueca → vasodilatação meníngea + inflamação → dor pulsátil; CGRP correlaciona com gravidade
• Anti-CGRP (para enxaqueca): erenumabe (anti-CGRP receptor; Aimovig®), fremanezumabe + galcanezumabe (anti-ligante CGRP; Ajovy®/Emgality®), eptinezumabe (IV trimestral; Vyepti®)
• Gepants (antagonistas pequena molécula do receptor CGRP; rimegepant, ubrogepant): aguda + preventiva (rimegepant 75 mg oral)

Vasopressores em UTI

Vasopressores (aminas vasoativas para manutenção de PAM em choque séptico/distributivo):

Norepinefrina (NE; α1 ++ α2 + β1 +; primeira linha para choque séptico [SCCM guidelines]; ↑RVP + ↑PAM com ↑FC moderada; dose: 0,01-3 µg/kg/min IV; extravasamento causa necrose tecidual → acesso central preferido):

Vasopressina (ADH; V1R em CML vascular [Gq → ↑Ca²⁺ → vasoconstrição]; V2R em rim [Gs → AMPc → aquaporina 2 → retenção de água]; dose fixa 0,03 UI/min em choque séptico [VASST trial: + NE vs NE sozinha = similar; vasopressina poupa NE]):

• Peptídeo cíclico 9 aa (Cys-Tyr-Phe-Gln-Asn-Cys-Pro-Arg-Gly)

Epinefrina (adrenalina; α1+α2+β1+β2; choque anafilático [IM 0,3-0,5 mg] + PCR [IV 1 mg q3-5min]; segunda linha choque séptico refratário):

Fenilefrina (α1 puro; ↑RVP sem taquicardia; útil em FA rápida ou TSVO [obstrução via saída VE em cardiomiopatia hipertrófica]; IV ou spray nasal descongestionante):

Dopamina (precursor de NE; dose-dependente: baixa [1-3 µg/kg/min] = D1/D2 → vasodilatação renal [MITO: "dose renal" refutada]; média [3-10] = β1 → ↑FC+CO; alta [>10] = α1 → vasoconstrição; SOAP II trial: NE superior à dopamina em choque séptico com menos arritmias):

Referências Científicas

1. Bristow MR (carvedilol β1 β2 α1; COPERNICUS CAPRICORN; bisoprolol CIBIS-II; β-bloqueadores ICC FER; metoprolol CR; revisão mecanismos e trials). *Circulation* 2000;101(5):558–569.
2. Molenaar P & Ng KT (receptores adrenérgicos α1 α2 β1 β2 β3; farmacologia cardiovascular; clonidina dexmedetomidina; tamsulosina BPH; NE síntese NET; revisão). *Pharmacol Rev* 2012;64(2):323–370.
3. De Schepper HU et al. (VIP NPY CGRP co-transmissores SNA; enxaqueca anti-CGRP erenumabe fremanezumabe; VIPoma octreotida; SNA parassimpático muscarinico atropina ipratrópio; revisão). *Neuropeptides* 2009;43(2):87–100.
4. Levy B et al. (vasopressores UTI choque séptico; norepinefrina primeira linha; vasopressina VASST; dopamina SOAP II arritmias; fenilefrina; epinefrina anafilaxia; guidelines SCCM). *Crit Care Med* 2010;38(9 Suppl):S547–S552.
5. Goadsby PJ et al. (CGRP enxaqueca; anti-CGRP erenumabe aimovig; gepants rimegepant; vasodilatação meníngea; receptor CGRP CLR RAMP1; revisão). *Lancet* 2017;390(10108):2211–2225.
6. Lymperopoulos A et al. (β-bloqueadores farmacologia; β1 β2 β3; Gs Gi Gq; atenolol metoprolol bisoprolol; ICC arritmias IAM; carvedilol vasodilatador; revisão adrenoceptores). *Curr Mol Pharmacol* 2014;7(1):2–34.

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