Peptídeos do Sistema Nervoso Autônomo: NPY, VIP, Substância P, CGRP e Neuropeptídeos Periféricos

Sistema Nervoso Autônomo — Revisão

SNA (sistema nervoso autônomo; autônomo = involuntário):

• Simpático (SNS; fight-or-flight): torácico-lombar; pré-ganglionar colinérgico (ACh/nAChR) → gânglios → pós-ganglionar noradrenérgico (NA/β e α-ARs)
• Parassimpático (SNPS; rest-and-digest): crânio-sacral; pré-ganglionar colinérgico → gânglios próximos ao órgão → pós-ganglionar colinérgico (ACh/mAChR)
• Entérico (SNE): "segundo cérebro"; 100-500 milhões de neurônios; autônomo do SNC

Por que peptídeos?

• Neurotransmissores clássicos (NA, ACh) agem em ms/segundos
• Neuropeptídeos co-liberados: modulação mais lenta (segundos/minutos); efeitos mais complexos e difusos
• Co-transmissão: maioria dos neurônios autonômicos libera "cocktails" — ex. SNS: NA + NPY; SNPS: ACh + VIP

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NPY — Neuropeptídeo Y

Estrutura e Localização

NPY (Neuropeptídeo Y; 36 aa; PM ~4,3 kDa; família com PYY e PP):

• Co-transmissor dos neurônios simpáticos (junto com noradrenalina): liberado em alta frequência de estimulação
• Também no SNC: hipotálamo (núcleo arqueado, PVN) → regulação de apetite + ansiedade + cronobiologia
• Receptores: Y1 (vasoconstrição; Gi), Y2 (pré-sinaptico inibidor; Gi), Y4 (PP; Gi), Y5 (apetite; Gi)

Efeitos Cardiovasculares

NPY no sistema cardiovascular:

• NPY + NA liberados por terminais simpáticos durante estresse/exercício intenso
• NPY → Y1R em células musculares lisas vasculares → vasoconstrição potente e sustentada (NA age rápido mas curto; NPY age mais lento mas duradouro)
• NPY como modulador de tono vascular em repouso: concentrações baixas de NPY → Y1R → potencializa vasoconstrição de NA
• Hipertensão essencial: NPY elevado → contribui para vasoconstrição sustentada

NPY e Apetite

Hipotálamo: maior coleção de neurônios NPY-positivos no corpo:

• Neurônios NPY+AgRP no núcleo arqueado → projeções para PVN, LHA
• NPY + AgRP → estimulam apetite (orexigênicos mais potentes conhecidos): dupla knockout NPY/AgRP = leve efeito em camundongos → outras vias redundantes
• Jejum → NPY ↑↑; alimentação → NPY ↓ (via leptina + insulina suprimem NPY/AgRP)
• Antagonistas Y5R e Y1R: investigados como anti-obesidade (poucos chegaram ao mercado)

NPY e Estresse/Resiliência

NPY e resiliência ao PTSD:

• Militares de elite: NPY mais alto no CSF → melhor tolerância ao estresse → menos PTSD
• Modelo animal: NPY intracerebral → reduz ansiedade pós-estresse; Y2R na amígdala → menos medo
• Hipótese terapêutica: NPY intranasal → amígdala/BNST → ansiedade PTSD reduzida

VIP — Peptídeo Intestinal Vasoativo

Estrutura e Distribuição

VIP (Vasoactive Intestinal Peptide; 28 aa; PM ~3,3 kDa; família secretina/glucagon):

• Neurônios parassimpáticos e neurônios entéricos (SNE): co-transmissor com ACh
• Presente no: intestino (SNE), pulmão (nervos parassimpáticos brônquicos), pâncreas, cérebro (hipotálamo), sistema reprodutivo feminino
• Receptores: VPAC1 (ubíquo; Gs → ↑cAMP) e VPAC2 (músculo liso, SNC; Gs)

Efeitos Fisiológicos de VIP

Sistema digestivo:

• VIP → relaxamento de músculo liso gastrointestinal (esfíncter anal interno, vesícula biliar) → propulsão
• Induz secreção de água e eletrólitos para a luz intestinal
• Inibe secreção gástrica de HCl (via somato → análogo de VIP)

Pulmão:

• VIP → broncodilatação (relaxa músculo liso brônquico via Gs → cAMP → PKA → miosina quinase inibida)
• Anti-inflamatório local: inibe TNF-α + IL-6 em macrófagos alveolares
• Deficiência de VIP em asma: teorizada como fator contribuinte para broncoespasmo

Circulação:

• VIP → vasodilatação (músculo liso vascular → cAMP → hiperpolarização)
• Hipertensão pulmonar: VIP inalado em ensaios (vasodilatação pulmonar seletiva)

Imunomodulação:

• VIP e PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide; 27/38 aa; família VIP) → anti-inflamatórios potentes:

- Inibem IL-2, IFN-γ, IL-6, TNF-α em linfócitos e macrófagos - Induzem Tregs (TGF-β + IL-10)

• VIP no pâncreas: célula β → insulina ↑ (parassimpático prandial); VPAC2 no pâncreas

Tumor VIP-Secretor (VIPoma)

VIPoma (tumor endócrino pancreático raro; Werner-Morrison syndrome):

• VIP excessivo → diarreia secretora aquosa profusa (10L/dia), hipocalemia, acloridria (WDHA)
• Diagnóstico: VIP plasmático >200 pg/mL; TC/PET scan
• Tratamento: octreotida (somatostatina análogo) → inibe secreção de VIP; cirurgia

Substância P e CGRP — Neuropeptídeos Nociceptivos

Substância P

Substância P (SP; 11 aa; Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH₂; taquiquinina):

• Produzida em neurônios sensoriais primários (fibras C não mielinizadas; Aδ) + SNE + SNC
• Liberada em resposta a: dor, inflamação, calor, trauma
• Receptor: NK1R (Neurokinin 1 Receptor; GPCR; Gq) na corno dorsal da medula, tronco encefálico, célula mastocitária

Efeitos fisiológicos:

• Nociocepção: SP co-liberada com glutamato → corno dorsal → NMDA + NK1R → "wind-up" (sensibilização central)
• Inflamação neurogênica: SP → vasodilatação + extravasamento de plasma (edema) + degranulação de mastócitos → "tripla resposta de Lewis"
• Vômito: SP → NK1R no núcleo do trato solitário + área postrema → reflexo emético

Antagonistas de NK1R (clinicamente aprovados):

• Aprepitant (Emend®; MSD; oral): pró-droga fosaprepitant; NK1R antagonista → antiemético de alta eficácia em PONV e quimioterapia (CINV; cisplatina)
• Netupitant (Akynzeo®; combinado com palonosetrona 5-HT3); Rolapitant (Varubi®)
• Síndrome de hiperêmese com cannabis: SP + CB1R na área postrema → antagonistas NK1R → tratamento

CGRP — Peptídeo Relacionado ao Gene da Calcitonina

CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide; 37 aa; PM ~3,8 kDa):

• Produzido pelo mesmo gene que calcitonina (CALC1): splicing alternativo → calcitonina em células C da tireóide; CGRP em neurônios sensoriais (fibras C)
• α-CGRP (sistema trigeminál, medula espinhal) vs β-CGRP (intestino)
• Receptor: CGRP receptor = CLR (Calcitonin Receptor-Like Receptor) + RAMP1 (Receptor Activity Modifying Protein 1; Gs → ↑cAMP)

CGRP em enxaqueca (papel central):

• Durante crise de enxaqueca → CGRP liberado pelo nervo trigêmeo → vasodilatação meníngea + inflamação neuronal → dor pulsátil
• CGRP sérico elevado durante crise; normaliza com triptanos
• Triptanos (sumatriptana, eletriptana) → agonistas 5-HT1B/1D → inibem liberação de CGRP + vasoconstricção

Anticorpos Anti-CGRP (prevenção de enxaqueca — revolução 2018): | Fármaco | Alvo | Frequência | |---|---|---| | Erenumabe (Aimovig®; Amgen/Novartis) | Anti-CGRP receptor | 70 mg SC mensal | | Fremanezumabe (Ajovy®; Teva) | Anti-CGRP (ligante) | 225 mg SC mensal ou 675 mg trimestral | | Galcanezumabe (Emgality®; Eli Lilly) | Anti-CGRP (ligante) | 120 mg SC mensal | | Eptinezumabe (Vyepti®; Lundbeck) | Anti-CGRP (ligante) | 100-300 mg IV trimestral |

Eficácia (revisão meta-análise):

• Redução de dias de enxaqueca/mês: ~3-4 dias vs ~1-2 placebo
• Responders (≥50% redução): 50-60% vs 25-30% placebo
• Enxaqueca episódica e crônica; ben tolerados; modo de ação completamente novo (não CGRP antagonismo competitivo = gepantes)

Gepantes (CGRP receptor antagonistas orais de pequena molécula):

• Ubrogepant (Ubrelvy®; AbbVie): tratamento agudo
• Rimegepant (Nurtec®; Pfizer): tratamento agudo + prevenção (único dual-aprovado)
• Atogepant (Qulipta®; AbbVie): oral preventivo diário

PACAP — Peptídeo Parente do VIP

PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Polypeptide; 27/38 aa; homólogo de VIP 68%):

• PACAP27 e PACAP38 (splice variants)
• Receptores: PAC1 (high affinity PACAP; Gs+Gq), VPAC1, VPAC2
• Enxaqueca: PACAP infusão IV → ataque de enxaqueca em pacientes suscetíveis → alvo potencial
• Anti-PACAP (Lu AG99905; fase 2): em desenvolvimento para enxaqueca

Referências Científicas

1. Tatemoto K et al. (NPY neuropeptídeo Y; descoberta; 36 aa; co-transmissor simpático; família PP PYY; receptores Y1-Y5; apetite vasoconstrição; 1982 PNAS). *Proc Natl Acad Sci* 1982;79(18):5485–5489.
2. Mutt V & Said SI (VIP vasoativo intestinal; pulmão intestino parassimpático; 28 aa; secretina família; broncodilatação; VIPoma WDHA; 1974 Eur J Biochem). *Eur J Biochem* 1974;42(2):581–589.
3. Hokfelt T et al. (substância P co-transmissor; fibras C; nociocepção; wind-up; NK1R corno dorsal; inflamação neurogênica; mastócito; tripla resposta Lewis; revisão). *Neuron* 1980;1(1):1–13.
4. Goadsby PJ et al. (CGRP enxaqueca; liberação trigêmeo; vasodilatação meníngea; anticorpos anti-CGRP erenumabe fremanezumabe galcanezumabe; gepantes; mecanismo; revisão). *N Engl J Med* 2017;377(22):2152–2162.
5. Ashina M et al. CGRP antibodies meta-analysis (anticorpos CGRP prevenção enxaqueca; meta-análise RCTs; redução dias/mês; responders 50%; tolerabilidade; 2019). *Lancet Neurol* 2019;18(6):573–581.
6. Couvineau A & Laburthe M (VIP PACAP receptores VPAC1 VPAC2 PAC1; Gs cAMP; imunidade Tregs; imunomodulação; anti-inflamatório; revisão molecular). *Pharmacol Rev* 2012;64(2):294–334.

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