Peptídeos e Saúde Óssea: PTH, Teriparatida, Esclerostina, RANKL e a Nova Era do Tratamento da Osteoporose

A Biologia Óssea — Um Sistema Dinâmico

O osso é tecido dinâmico: continuamente reabsorvido e renovado pelo ciclo:

• Remodelação óssea: osteoclastos (reabsorção) → osteoblastos (formação) → ciclo de 90-120 dias
• ~10% do esqueleto adulto é remodelado a cada ano
• Regulado por: PTH, Vitamina D, calcitonina, estrogênio, testosterona, IGF-1, esclerostina

Células Ósseas

Osteoblastos (células de formação):

• Derivam de células mesenquimais
• Sintetizam osteoide (colágeno tipo I + proteínas não colagênicas)
• Mineralizam com cristais de hidroxiapatita
• Produzem esclerostina, RANKL, OPG (osteoprotegerina)

Osteoclastos (células de reabsorção):

• Derivam de monócitos/macrófagos (linhagem hematopoiética)
• Célula multinucleada (fusão de monócitos); borda em escova → acid lacuna → dissolve mineral + protease catepsina K degrada colágeno
• Ativados por: RANKL

Osteócitos (80-95% das células ósseas):

• Osteoblastos que ficaram embebidos no osteoide mineralizado
• Comunicação via canalículos → sincronizam remodelação
• Produzem esclerostina (inibição de formação óssea)

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PTH — Paratormônio, O Regulador Master do Cálcio

Estrutura e Produção

PTH (Parathyroid Hormone; 84 aa; glicoproteína; produzido pelas glândulas paratireoides, 4 glândulas):

• Fragmento ativo: PTH (1-34) (N-terminal) é suficiente para toda atividade biológica
• Receptor: PTH1R (receptor de PTH tipo 1; GPCR; Gs + Gq) em: rins, osso, intestino (via D3)
• Meia-vida plasmática: ~2-4 minutos (degradação hepática + renal)
• Regulação: hipocalcemia → CaSR (Ca-sensing receptor) nas paratireoides → mais PTH

Ações do PTH

No rim:

1. Túbulo distal → mais reabsorção de Ca²⁺
2. Túbulo proximal → menos reabsorção de fosfato (fosfatúria) → hipofosfatemia
3. 1-α-hidroxilase renal → mais conversão 25(OH)D → 1,25(OH)₂D (calcitriol; vitamina D ativa)

No intestino (via calcitriol):

• TRPV6 (canal de Ca²⁺ intestinal) e Calbindin-D9k → mais absorção de Ca²⁺ e Mg²⁺

No osso:

• PTH pulsátil (fisiológico) → estimula osteoblastos → mais formação óssea
• PTH contínuo/elevado crônico (como em hiperparatireoidismo) → ativa osteoclastos via RANKL → reabsorção óssea

Esta dicotomia (pulsátil = anabólico; contínuo = catabólico) é a base farmacológica da teriparatida.

Sistema RANK-RANKL-OPG

O Triângulo da Remodelação

RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor Kappa-B Ligand; TNFSF11; 317 aa):

• Produzido por osteoblastos e osteócitos; também por células T ativadas
• Liga-se ao RANK (receptor; em pré-osteoclastos) → diferenciação de monócitos em osteoclastos maduros → reabsorção
• Upregulado por: PTH, PGE2, IL-1, TNF-α, IL-6, IL-17, corticosteroides

OPG (Osteoprotegerina; TNFRSF11B; 401 aa):

• Produzida por osteoblastos
• "Receptor falso" solúvel: se liga ao RANKL → impede RANKL de ativar RANK → menos osteoclastogênese
• Equilíbrio RANKL/OPG determina reabsorção óssea
• Estrogênio → mais OPG → protege osso; pós-menopausa → menos estrogênio → menos OPG → mais RANKL ativo → osteoporose

M-CSF

M-CSF (Macrophage Colony-Stimulating Factor):

• Sobrevivência e proliferação de pré-osteoclastos
• Receptor: c-Fms em monócitos → downstream RANKL ação

Teriparatida — O Anabólico Ósseo

O Que É Teriparatida?

Teriparatida (Forteo®; Eli Lilly; FDA 2002):

• PTH (1-34) recombinante humano; exatos os primeiros 34 aminoácidos do PTH nativo
• Administração: SC diária 20 mcg → pulso de PTH → anabolismo ósseo
• Mecanismo: pulso → osteoblastos → mais proliferação + diferenciação → mais formação óssea; osteoclastos estimulados mas de forma transitória → net anabólico

Ensaio clínico pivotal (Neer RM et al., *NEJM* 2001; N=1637 mulheres pós-menopausa com fraturas vertebrais prévias):

• Teriparatida 20 mcg/dia SC × 21 meses vs placebo
• Fraturas vertebrais: -65% vs placebo (RR 0,35; p<0,001)
• Fraturas não-vertebrais: -53% (RR 0,47; p<0,025)
• DMO: coluna +9,7%; fêmur total +2,6%

Indicações atuais:

• Osteoporose pós-menopausa grave com risco alto de fratura
• Osteoporose induzida por glicocorticóides
• Osteoporose masculina

Limitações:

• Duração máxima: 24 meses cumulativos (risco teórico de osteossarcoma em ratos → black box warning; não confirmado em humanos após >20 anos de uso)
• Custo elevado
• Injeção SC diária (adesão)

Abaloparatida (PTHrP analogue)

Abaloparatida (Tymlos®; Radius Health; FDA 2017):

• Análogo sintético de PTHrP (Parathyroid Hormone-related Protein) 1-34, com modificações
• PTHrP é o "parente" do PTH: usa o mesmo receptor PTH1R
• Diferença chave vs teriparatida: abaloparatida tem seletividade maior para R° (forma fechada) do PTH1R vs RG (forma aberta) → mais formação, menos reabsorção vs teriparatida
• ACTIVE trial (Miller et al., *JAMA* 2016; N=2463): 80 semanas; abaloparatida 80 mcg SC/dia:

- Fraturas vertebrais: -86% vs placebo (vs -65% teriparatida no seu trial) - Hipercalcemia: menos que teriparatida

• 24 meses cumulativos máximos (mesmo black box)

Esclerostina e Romosozumab

Esclerostina — O Freio da Formação Óssea

Esclerostina (SOST; 213 aa; produzida por osteócitos):

• Inibe a via Wnt/β-catenina → bloqueia diferenciação de osteoblastos e formação óssea
• SOST + co-receptor LRP5/6 → inativa frizzled/LRP5 → sem β-catenina nuclear → menos genes de formação óssea
• Mutações de perda de função de SOST:

- Esclerostose (Africâner): DMO muito elevada, cranial hyperostosis, nervos cranianos comprometidos - Van Buchem disease: similar mas menos grave

• Demonstração natural: inibir esclerostina = MAIS osso (sem efeitos negativos evidentes nesses pacientes)

Romosozumab — Anti-Esclerostina

Romosozumab (Evenity®; Amgen/UCB; FDA 2019):

• IgG2 humanizado anti-esclerostina
• Dupla ação: mais formação óssea + menos reabsorção (efeito único entre anti-osteoporóticos)
• Administração: 210 mg SC 2 injeções a cada 28 dias × 12 meses

ARCH trial (Saag KG et al., *NEJM* 2017):

• N=4093; romosozumab 210 mg SC mensal vs alendronato × 12 meses → depois ambos: alendronato
• Fraturas vertebrais: -73% vs alendronato no primeiro ano
• Fraturas não-vertebrais: -27% vs alendronato

Atenção cardiovascular: FRAME trial (vs placebo) → sem sinal CV; ARCH trial (vs alendronato) → leve excesso de MACE (IAM, AVC) no grupo romosozumab. Black box warning: não usar em pacientes com IAM ou AVC recente (12 meses).

Denosumabe — Anti-RANKL

Denosumabe (Prolia®/Xgeva®; Amgen; FDA 2010):

• IgG2 humanizado anti-RANKL
• Bloqueia RANKL livre → osteoclastos não são recrutados → menos reabsorção
• SC 60 mg a cada 6 meses (Prolia; osteoporose) ou 120 mg mensal (Xgeva; metástases ósseas)

FREEDOM trial (Cummings SR et al., *NEJM* 2009; N=7808):

• Denosumabe 60 mg/6 meses × 3 anos vs placebo
• Fraturas vertebrais: -68% (RR 0,32)
• Fraturas não-vertebrais: -20%
• DMO quadril +3,5% aos 3 anos

Desafio pós-descontinuação: denosumabe não tem "memória" no osso (ao contrário de bisfosfonatos que ficam na matriz). Descontinuação abrupta → RANKL retorna → rebound de reabsorção óssea → fraturas vertebrais múltiplas em sequência. Sempre fazer transição para bisfosfonato ao descontinuar.

Calcitonina — Peptídeo Antireabsortivo Natural

Calcitonina (32 aa; produzida por células C da tireoide):

• Ação: inibe osteoclastos (receptor de calcitonina em osteoclastos → adenilil ciclase → retracts ruffled border) → menos reabsorção
• Efeito hipocalcemiante (oposto ao PTH)

Calcitonina de salmão (Miacalcin®/Fortical®):

• 5× mais potente que calcitonina humana (maior afinidade pelo receptor humano)
• Uso: nasal spray (200 UI/dia) ou SC/IM
• Indicação: osteoporose pós-menopausa (menos eficaz que outros; mas tem efeito analgésico em fraturas)
• Efeito analgésico: calcitonina → SNC → endorfinas → analgesia em fraturas vertebrais agudas

Referências Científicas

1. Neer RM et al. FPT (teriparatida PTH 1-34; RCT N=1637; fraturas vertebrais -65% não-vertebrais -53%; DMO coluna +9,7%; 20mcg SC/dia × 21 meses; fundamental trial). *N Engl J Med* 2001;344(19):1434–1441.
2. Miller PD et al. ACTIVE (abaloparatida PTHrP 1-34 análogo; 80mcg SC; N=2463; fraturas vertebrais -86% placebo; comparado teriparatida ACTIVExtend; FDA 2017). *JAMA* 2016;316(7):722–733.
3. Saag KG et al. ARCH (romosozumab anti-esclerostina; vs alendronato; N=4093; fraturas vertebrais -73%; aviso cardiovascular; Evenity FDA 2019; dupla ação formação reabsorção). *N Engl J Med* 2017;377(15):1417–1427.
4. Cummings SR et al. FREEDOM (denosumabe anti-RANKL Prolia; 60mg/6meses; N=7808; fraturas vertebrais -68% não-vertebrais -20%; FDA 2010; rebound descontinuação). *N Engl J Med* 2009;361(8):756–765.
5. Leder BZ & Wein MN (osteoblastos osteoclastos osteócitos; ciclo remodelação; RANKL OPG esclerostina PTH; eixo Wnt β-catenina; SOST loss-of-function; revisão biologia óssea integrada). *J Clin Endocrinol Metab* 2017;102(9):3237–3244.
6. Chesnut CH et al. PROOF (calcitonina salmão nasal; N=1255; fraturas vertebrais -33% vs placebo; menos eficaz que outros; analgesia; revisão). *Am J Med* 2000;109(4):267–276.

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