Peptídeos e Rim: Eritropoietina, Renina, Darbepoetina, Calcitriol e Doença Renal Crônica

O Rim Como Órgão Endócrino

Rim (órgão vital duplo; ~150g cada; 1-1,5 L de sangue/min filtrado):

Funções hormonais do rim:

1. Eritropoietina (EPO): células peritubulares da cortex → anemia → ↑EPO → medula óssea → mais eritrócitos
2. Renina (células justaglomerulares da arteríola aferente): baixa PA/volume → renina → angiotensinogênio → Ang-I → Ang-II → aldosterona
3. Calcitriol (1α-hidroxilase; ativação final de vitamina D): 25-OH-Vit-D → 1,25-OH-Vit-D (calcitriol ativo)
4. Degradação de peptídeos: insulina (~30-40% degradada no rim), PTH, GH, GLP-1, glucagon

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Eritropoietina — Hormônio da Eritropoiese

Bioquímica e Produção

EPO (Eritropoietina; 165 aa; PM ~30 kDa com glicosilação; 4 hélices α; estrutura similar a GH):

• Produzida por: células intersticiais peritubulares da cortex renal (90%) + hepatócitos (10%)
• Sensor de hipóxia: HIFs (Hypoxia-Inducible Factors; HIF-1α e HIF-2α) + VHL (von Hippel-Lindau; proline hidroxilase):

- Normóxia: VHL ubiquitina HIF-1α/2α → degradação proteamassomal - Hipóxia: hidroxilação bloqueada → HIF-1α/2α se acumula → transloca para núcleo → HIF + HIF-1β → EPO gene transcrito ↑↑

Ação da EPO:

• Receptor EPOR (receptor de eritropoietina; JAK2/STAT5) nas células progenitoras eritroides (CFU-E; ProE; Normoblast)
• EPO → EPOR → JAK2 → STAT5 → genes pro-sobrevivência (BCL-xL) + anti-apoptose → mais eritrócitos maduros

Hematócrito alvo em DRC: 33-36% (excesso → trombose e cardio-eventos adversos; TREAT trial)

Eritropoietinas Farmacológicas

Epoetina alfa (Epogen®; Procrit®; Amgen; FDA 1989):

• rhEPO: 165 aa + glicosilação idêntica ao EPO humano
• SC 3×/semana ou IV (diálise)
• T½: ~6-8h IV; ~24h SC

Darbepoetina alfa (Aranesp®; Amgen; FDA 2001):

• Análogo hiperglicosilado: 2 N-glicosilações adicionais (vs 3 nativas) → N5 e N6 sítios adicionais → maior carga negativa → menor clearance renal → T½ ~25h vs ~8h EPO → injeção semanal ou biweekly
• Dose: 0,45 µg/kg SC semanal; titulação pela Hb alvo (10-12 g/dL)

Epoetina beta peguilada (Mircera®; Roche):

• Epoetina + PEG → T½ ~130h → uma injeção mensal (máxima conveniência)
• Aprovado DRC diálise e não-diálise

Agentes estimuladores da eritropoiese HIFs (HIFPHi):

• Daprodustat (Jesduvroq®; GSK; FDA 2023): oral; inibidor de prolil-hidroxilase → estabiliza HIF-2α → EPO endógena ↑
• Roxadustat (Evrenzo®; FibroGen/Astellas; EMA 2021; FDA recusado; China aprovado): oral; mesmo mecanismo
• Vantagem: oral; estimula EPO endógena; mais fisiológico
• Risco debatido: tumorigenicidade de HIF acumulado; mortalidade CV em trial (daprodustat OK; roxadustat controverso)

RAAS — O Eixo Renina-Angiotensina-Aldosterona

Renina — O Gatilho

Renina (aspartil-protease; 37 kDa; pró-renina → renina ativa clivada):

• Produzida nas células justaglomerulares (JGA) da arteríola aferente
• Liberada por: ↓pressão arterial na arteríola aferente (barorreceptores), ↓Cl⁻ na mácula densa (sensor tubular), ↑atividade simpática (β₁ → renina ↑)

Pró-renina e receptor de pró-renina (PRR):

• PRR (ATP6AP2): liga pró-renina → ativação local → efeito intrarrenal independente de Ang-II
• PRR em células mesangiais → fibrose renal (ativação local de TGF-β)

Cascata RAAS (ver também artigo hepcidina/angiotensinogênio):

• Renina cliva angiotensinogênio (52 kDa; fígado) → Ang-I (10 aa)
• ECA (pulmão; endotélio vascular) → Ang-I → Ang-II (8 aa; vasopressor)
• Ang-II → AT1R (Gq; vasoconstrição + Gq → aldosterona adrenal) + AT2R (vasodilatação; oposto)
• Aldosterona → MR (receptor mineralocorticóide; glomérulos e néfron distal) → ENaC ↑ → Na⁺ e H₂O retidos + K⁺ secretado → ↑PA

Bloqueio do RAAS — Nefroproteção

IECA (enalapril, ramipril, lisinopril; inibem ECA):

• Menos Ang-II → vasodilatação arteríola eferente → ↓pressão glomerular → nefroproteção
• Também: menos bradicinina degradada → ↑bradicinina → vasodilatação + tosse (efeito adverso)
• REIN trial: ramipril em proteinúria não-diabética → -65% progressão para diálise vs placebo

BRA (losartana, valsartana, irbesartana; bloqueiam AT1R):

• Sem tosse (bradicinina degradada normalmente); efeito nefroprotetor similar ao IECA
• IDNT trial: irbesartana em nefropatia diabética → menos ESRD e duplicação de creatinina vs amlodipina
• IECA+BRA: não combinados (maior risco de hiperCalemia e IRA aguda; não recomendado)

Espironolactona/Eplerenona (antagonistas de MR):

• Bloqueiam aldosterona → menos fibrose renal + menos hipertensão + menos hipocalemia

Finerenona (Kerendia®; Bayer; FDA 2021):

• Antagonista não-esteroidal de MR; mais seletivo → menos efeitos anti-androgênicos
• FIDELIO-DKD e FIGARO-DKD (N=5.700 + 7.437): finerenona + RAAS blocker → -18-20% MACE + -18% progressão renal em DRC diabética

Metabolismo Ósseo-Mineral em DRC

FGF23 — Fosfatonina

FGF23 (Fibroblast Growth Factor 23; 227 aa; 32 kDa; osso):

• Produzido por osteócitos e osteoblastos em resposta a fosfato elevado + calcitriol
• Receptor: FGFR1 + αKlotho (coreceptor; altamente expresso no rim e paratireoide)
• Ações: inibe 1α-hidroxilase (menos calcitriol) + inibe reabsorção renal de fosfato (via Npt2a/c)

FGF23 em DRC:

• FGF23 sobe muito cedo na DRC (TFG <60 → FGF23 ↑) → sinal de alerta de DRC mineral bone disease
• FGF23 elevado → inibe calcitriol → hiperparatiroidismo secundário + calcificação vascular
• Anti-FGF23: burosumab (anti-FGF23; aprovado para XLH; não para DRC)

PTH, Calcitriol e DRC

No rim saudável:

• 1α-hidroxilase renal converte 25-OH-VitD → 1,25(OH)₂-VitD (calcitriol ativo) → intestino → absorção Ca²⁺ + fósforo

Na DRC:

1. ↓TFG → menos 1α-hidroxilase → menos calcitriol → menos absorção de Ca²⁺ → hipocalcemia
2. ↓TFG → menos excreção de fosfato → hiperfosfatemia
3. Hipocalcemia + hiperfosfatemia → PTH ↑↑ (HPT-2)
4. PTH alto → reabsorção óssea → Ca²⁺ correto mas osso fragilizado → osteodistrofia renal (CKD-MBD)

Tratamentos CKD-MBD:

• Calcitriol oral/IV (0,5-2 µg): substitui a 1α-hidroxilase ausente
• Paricalcitol (Zemplar®; análogo de calcitriol; FDA 1998): menos hipercalcemia que calcitriol; melhor tolerância
• Cinacalcete (Sensipar®; Amgen; calcimimético; FDA 2004): ativa CaSR (receptor de cálcio) na paratireoide → menos PTH secretado → HPT-2 controlado
• Sevelâmer (Renvela®; carbonato; quelante de fosfato oral): liga fosfato no intestino → menos absorção → menos hiperfosfatemia
• Denosumabe em DRC: cautela (hipocalcemia grave); usar com monitoramento de Ca²⁺

Klotho — Hormônio do Envelhecimento Renal

Klotho (αKlotho; 130 kDa; transmembrana → clivagem → solúvel):

• Expresso principalmente no rim e paratireoide
• Coreceptor de FGF23: sem αKlotho, FGF23 não age → fenótipo envelhecimento acelerado
• Klotho solúvel (secretado): efeitos sistêmicos: anti-aging, nefroprotetor, cardioprotetor, anti-fibrótico
• ↓Klotho em DRC precoce: redução precede declínio de TFG → marcador de disfunção tubular
• Terapia: klotho recombinante em modelos animais → reduz fibrose + melhora TFG

BPC-157 e rim:

• Estudos em ratos: BPC-157 → nefroproteção em IRA induzida (gentamicina, isquemia) → mantém TFG + menos histologia de lesão

Referências Científicas

1. Koury MJ & Haase VH (EPO eritropoietina rim; HIF HIFPHi; VHL normóxia hipóxia; JGA renina; eritropoiese anemia DRC; revisão). *Nat Rev Nephrol* 2015;11(7):394–410.
2. Lewis EJ et al. IDNT (irbesartana nefropatia diabética; BRA AT1R; ESRD duplicação creatinina; N=1715; FDA approval). *N Engl J Med* 2001;345(12):851–860.
3. Navarro-González JF & Mora-Fernández C (FGF23 DRC; fosfato; klotho; mineral bone disease CKD-MBD; PTH secundário; cinacalcete; sevelâmer; revisão). *J Am Soc Nephrol* 2008;19(12):2295–2305.
4. Bakris GL et al. FIDELIO-DKD (finerenona DRC diabética; MR não-esteroidal; MACE -18%; progressão renal -18%; N=5700; FDA 2021). *N Engl J Med* 2020;383(23):2219–2229.
5. Imamura H et al. Aranesp darbepoetina (T½ 25h; hiperglicosilada; semanal biweekly; DRC diálise não-diálise; comparação EPO; FDA 2001). *J Am Soc Nephrol* 2003;14(8):2028–2035.
6. Kuro-o M (klotho; coreceptor FGF23; envelhecimento renal; DRC precoce marcador; fibrose; terapia recombinante; anti-aging; revisão). *Nat Rev Nephrol* 2010;6(11):657–669.

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