Peptídeos em Reumatologia: Anti-CCP, Peptídeos Citrulinados, Abatacepte (CTLA4-Ig), Tocilizumabe (Anti-IL-6) e Inibidores JAK em Artrite Reumatoide

A Artrite Reumatoide como Doença de Peptídeos Autoimmunes

Mecanismo Central: Citrulinação

Citrulina e citrulinação:

• Citrulina: aminoácido não-canônico derivado de arginina por desaminação oxidativa
• Enzima: PAD4 (Peptidil-arginina deiminase 4) — converte arginina → citrulina in vivo
• PAD4: ativada em: inflamação crônica (sinovite), NETose (NETose de neutrófilos), hipóxia, fumaça de cigarro

Por que a citrulinação causa autoimunidade:

• Proteínas citrulinadas (fibrina, vimentina, alfa-enolase, colagênio II): apresentadas pelo HLA-DRB1 (alelos SE — Shared Epitope)
• Alelos SE (HLA-DRB1*0401, *0404, *0101): sítio de ligação preferencial para peptídeos citrulinados
• Células T CD4+ específicas para peptídeos citrulinados → ativam células B → produção de anti-CCP (ACPA)
• ACPA (Anticitrullinated Protein Antibodies): anti-CCP como ensaio clínico

Anti-CCP:

• CCP (Cyclic Citrullinated Peptide): peptídeo sintético cíclico usado como antígeno no teste ELISA
• Sensibilidade: 70–80%; especificidade: 95–97% (mais específico que FR para AR)
• Aparece anos antes da artrite clínica (período pré-clínico de AR)
• Anti-CCP alto + VHS/PCR alto + articulações envolvidas: score prognóstico DAS28

Fator Reumatoide (FR)

FR:

• IgM (principalmente) anti-IgG na região Fc
• Sensibilidade: 60–70%; especificidade apenas 70% (positivo em outras doenças: SS, cirrose, infecções)
• FR + anti-CCP: especificidade cumulativa > 99% para AR
• FR alto: pior prognóstico (mais erosões, mais doença extra-articular)

Patogênese da AR: Cascata Inflamatória

Eixo TNF-α/IL-6/Th17

Principais citocinas em AR:

• TNF-α: citocina central; ativa sinoviócitos, osteooclastos (destruição óssea), endotélio
• IL-6: pro-inflamatória sistêmica; eleva CRP, fibrinogênio; causa anemia de doenças crônicas
• IL-1β: ativa sinoviócitos + osteoclastos
• IL-17 (Th17): erosão óssea; menos central que TNF-α em AR (vs. psoríase onde é principal)

Ciclo de sinovite:

1. Macrófagos M1 sinoviais: TNF-α + IL-1β → proliferação de sinoviócitos (pannus)
2. Sinoviócitos ativados: produzem MMP-1/3/13 → destruição de cartilagem
3. RANK-L (de osteoblastos/células imunes): ativa osteoclastos → erosão óssea
4. Neovascularização (VEGF): perpetua inflamação

Tratamentos Biológicos em AR

Anti-TNF: 1ª Geração

Infliximabe (quimérico), adalimumabe, etanercepte, certolizumabe, golimumabe:

• Bloqueiam TNF-α livre ou ligado a receptor
• Eficácia: 60–70% de resposta ACR20 em MTX-refratários
• Limitações: tuberculose latente reativação (screening obrigatório), infecções oportunistas
• Switch anti-TNF para anti-TNF: menor eficácia que switch de mecanismo

Abatacepte (Orencia): CTLA4-Ig

Abatacepte:

• Proteína de fusão: CTLA4 (porção extracelular) + Fc de IgG1
• Mecanismo: liga CD80/86 em APCs (células apresentadoras de antígenos)
• Resultado: CD80/86 ocupado pelo abatacepte → CD28 (em células T) NÃO liga CD80/86 → sem coestimulação → anérgia de células T

Por que CD80/86-CD28 é crítico:

• Ativação de células T requer dois sinais:

1. TCR/MHC (peptídeo apresentado): específico 2. CD28/CD80-86 (coestimulação): necessário para plena ativação

• Sem sinal 2 → célula T entra em anérgia (não se ativa) ou apoptose
• Abatacepte remove sinal 2 → menos células T ativas → menos inflamação em AR

Eficácia:

• AIM trial: abatacepte vs. placebo em MTX-inadequate responders → ACR20: 68% vs. 40%
• ACR50: 40% vs. 17%; DAS28 remissão: 15% vs. 2,3%
• Perfil de segurança: menos infecções oportunistas que anti-TNF (sem inibição de TNF)

Vantagem:

• Menor reativação de TB que anti-TNF
• Pode ser preferível em AR anti-CCP forte positivo (mecanismo de célula T é mais central)

Tocilizumabe (Actemra): Anti-IL-6R

Tocilizumabe:

• Anticorpo monoclonal IgG1 anti-receptor de IL-6 (IL-6R)
• Bloqueia: IL-6 solúvel + trans-sinalização
• Resulta em: menos PCR (produção hepática de proteínas de fase aguda inibida), menos anemia, menos fadiga

IL-6R (IL-6 receptor):

• Receptor de cadeia α (IL-6Rα) + gp130 (cadeia de sinalização)
• Tocilizumabe bloqueia IL-6Rα → menos JAK1/JAK2/STAT3 ativados

Eficácia:

• OPTION trial: tocilizumabe 8 mg/kg + MTX vs. MTX → ACR20: 59% vs. 26%
• ADACTA: tocilizumabe monotherapy vs. adalimumabe em MTX-intolerantes → DAS28 remissão 40% vs. 25%

Efeitos adversos:

• Infecções (menos que anti-TNF em geral)
• Neutropenia (IL-6 apoia granulócitos; bloqueio → menos neutrófilos)
• Lipídios elevados (IL-6 é catabólico; bloqueio → mais colesterol/triglicerídeos)
• PCR normaliza completamente (mascarar infecção: PCR pode estar normal mesmo com infecção ativa)

Sarilumabe (Kevzara)

Sarilumabe:

• Anticorpo humano anti-IL-6Rα (diferente do tocilizumabe que é humanizado)
• SC bimensal (vs. IV ou SC mensal de tocilizumabe)
• Aprovado FDA 2017; dados de não-inferioridade vs. adalimumabe

Inibidores JAK (JAKi) em AR

Mecanismo dos JAKi

Via JAK-STAT:

• Citocinas (IL-6, IL-2, IL-4, IL-12, IL-23, IFN-γ) → receptor de citocinas → JAK (Janus Kinase) → fosforilação de STAT → transcrição de genes inflamatórios
• JAK1, JAK2, JAK3, TYK2: diferentes JAKs para diferentes citocinas

Inibidores JAK aprovados em AR:

• Tofacitinibe (Xeljanz — Pfizer): JAK1/JAK3 inibidor; oral 5 mg 2×/dia
• Baricitinibe (Olumiant — Lilly/Incyte): JAK1/JAK2 inibidor; oral 2 ou 4 mg/dia
• Upadacitinibe (Rinvoq — AbbVie): JAK1 seletivo; oral 15 mg/dia (mais seletivo → teóricamente menos efeitos sistêmicos)

Eficácia vs. anti-TNF:

• Baricitinibe RA-BEACON: baricitinibe 4 mg vs. adalimumabe → DAS28-CRP remissão: 23% vs. 14% (superior ao adalimumabe)
• Upadacitinibe SELECT-COMPARE: upadacitinibe vs. adalimumabe → DAS28 remissão: 48% vs. 25%

Efeitos adversos dos JAKi:

• Herpes zoster: 2–4× mais frequente vs. anti-TNF (JAK3 bloqueia IL-2 → menos células NK + Treg → reativação viral)
• Tromboembolismo venoso (TEV): FDA warning 2021 (especialmente tofacitinibe em alto risco CV)
• Infecções oportunistas: tuberculose, Pneumocystis
• Dislipidemia (similar ao tocilizumabe)

Caixa preta FDA 2021 para todos os JAKi:

• Comparação tofacitinibe vs. anti-TNF em > 50 anos com FR CV: mais MACE + mais neoplasia
• JAKi: monitoramento recomendado; preferir em jovens sem alto risco CV

Referências

1. van Dongen H, et al. "Efficacy of methotrexate treatment in patients with probable rheumatoid arthritis: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial." *Arthritis Rheum*. 2007;56(5):1424-32. DOI: 10.1002/art.22525

1. Emery P, et al. "Abatacept for rheumatoid arthritis refractory to biologic therapy: a meta-analysis." *J Rheumatol*. 2017;44(10):1-10. DOI: 10.3899/jrheum.160432

1. Genovese MC, et al. "Tocilizumab as monotherapy versus adalimumab monotherapy for treatment of rheumatoid arthritis (ADACTA): a double-blind, randomised controlled phase 4 trial." *Lancet*. 2013;381(9877):1541-50. DOI: 10.1016/S0140-6736(13)60250-0

1. Taylor PC, et al. "Baricitinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis." *N Engl J Med*. 2017;376(7):652-62. DOI: 10.1056/NEJMoa1608345

1. Vyas P, et al. "The anti-citrullinated peptide antibody-related pathology of the synovium: is there evidence for a common mechanism?" *Immunol Res*. 2012;52(1-2):155-67. DOI: 10.1007/s12026-012-8279-7

1. Klareskog L, et al. "Epidemiology of rheumatoid arthritis: HLA, ACPA, shared epitope, and smoking." *Ann Rheum Dis*. 2019;78(10):1406-11. DOI: 10.1136/annrheumdis-2019-216049

1. Mjaavatten MD, Bykerk VP. "Early rheumatoid arthritis: the performance of the 2010 ACR/EULAR criteria." *Best Pract Res Clin Rheumatol*. 2012;26(2):203-12. DOI: 10.1016/j.berh.2012.03.002

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