Peptídeos e Sistema Respiratório: Surfactante, IL-4/IL-13, Dupilumabe, Asma e DPOC

Biologia do Pulmão — Peptídeos e Mediadores

O pulmão não é apenas um órgão de troca gasosa — é um órgão neuroendócrino e imunológico complexo.

Peptídeos e proteínas pulmonares:

1. Surfactante (células tipo II): SP-A, SP-B, SP-C, SP-D + lipídios (DPPC) → reduzem tensão superficial alveolar
2. VIP (Vasoactive Intestinal Peptide): broncodilatador + vasodilatador pulmonar
3. Substância P e CGRP: neuroinflação via fibras C aferentes → tosse, broncoconstrição
4. Peptídeos natriuréticos: ANP receptor no pulmão → vasodilatação pulmonar
5. Endotelina-1 (ET-1): potente vasoconstritor produzido por endotélio pulmonar → hipertensão pulmonar

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Surfactante Pulmonar — As Proteínas SP

Surfactante (substância ativa de superfície; ~90% lipídios + ~10% proteínas):

• Lipídios: DPPC (dipalmitoylphosphatidylcholine; 40%); fosfatidilglicerol (PG; 10%); colesterol
• Função: reveste alvéolos → tensão superficial ↓ → previne colapso alveolar na expiração

Proteínas do Surfactante (SP-A, SP-B, SP-C, SP-D):

SP-A (Surfactant Protein A; 35 kDa monômero; hexadecâmero; lectina tipo C):

• Mais abundante SP
• Imune: liga polissacarídeos bacterianos e fúngicos → opsonização → macrófagos alveolares
• Regula secreção e reciclagem do surfactante
• ↓SP-A em prematuros → maior risco infecções

SP-B (9 kDa; altamente hidrofóbico; essencial para função do surfactante):

• Estabiliza monocamada lipídica na interface ar-água
• Deficiência de SP-B: letal ao nascimento (síndrome de angústia respiratória congênita)
• Forma poros na membrana → inserção de DPPC

SP-C (5 kDa; mais hidrofóbico de todos; hélice α transmembrana):

• Adsorção rápida do surfactante à interface ar-água
• Mutações em SP-C → doença intersticial pulmonar em crianças (SFTPC gene)

SP-D (43 kDa monômero; 12-mero; lectina tipo C similar a SP-A):

• Imunológica: liga vírus influenza, RSV, alérgenos (Der p 1 de ácaro) → opsonização + modulação de células dendríticas
• Anti-inflamatório: ligação a receptores inibitórios em macrófagos → downregula TLR4

Síndrome do Desconforto Respiratório (SDR/ARDS):

• Prematuros: pulmões imaturos → falta de surfactante → colapso alveolar → SDR neonatal
• Tratamento: surfactante exógeno (beractant/Survanta®; calfactant/Infasurf®; poractant alfa/Curosurf®): instilado endotraqueal → melhora compliance pulmonar → reduz mortalidade em 40%

Asma Alérgica — Tipo 2 e Biológicos

Fisiopatologia da Asma Tipo 2

Asma tipo 2 (T2; IgE-mediada/eosinofílica; ~50-60% dos asmáticos):

• ILC2 (Innate Lymphoid Cells Type 2; células linfoides inatas tipo 2): ativadas por TSLP, IL-25, IL-33 (alarmas epiteliais) → produzem IL-4, IL-5, IL-13 (citocinas tipo 2)
• IL-4: switch de IgE em linfócitos B; ativa mastócitos; induz muco
• IL-5: sobrevivência e diferenciação de eosinófilos
• IL-13: contração de músculo liso + secreção de muco + remodelamento + IL-4Rα/IL-13Rα1

Cascata alérgica: alérgeno → ILC2 → IL-4/IL-13 + Th2 → IgE → mastócitos (FcεRI) → degranulação (histamina, leucotrienos, PGD2) → broncoconstrição + inflamação eosinofílica

Biológicos Para Asma Tipo 2

Dupilumabe (Dupixent®; Sanofi/Regeneron; anti-IL-4Rα IgG4; FDA asma 2018):

• Bloqueia a cadeia alpha comum de IL-4R que é compartilhada por IL-4R e IL-13R → duplo bloqueio de IL-4 e IL-13
• LIBERTY ASMA QUEST (N=1902; asma tipo 2 moderada-grave): -46% exacerbações; +11% FEV1
• Também aprovado: dermatite atópica, rinosinusite crônica com pólipos, prurigo nodular, EA esofágica

Mepolizumabe (Nucala®; GSK; anti-IL-5 IgG1; FDA 2015):

• Bloqueia IL-5 → menos eosinófilos no sangue e nas vias aéreas
• DREAM trial (eosinofílica grave; N=616): -53% exacerbações; eficácia proporcional à eosinofilia basal
• Dose: 100 mg SC mensal

Benralizumabe (Fasenra®; AZ; anti-IL-5Rα IgG1; ADCC; FDA 2017):

• Anti-IL-5Rα → bloqueia sinalização IL-5 + ADCC por NK cells → depleção de eosinófilos mais rápida
• SIROCCO/CALIMA: -51-59% exacerbações (alta eosinofilia)
• Q8 semanas após 3 doses mensais

Tezepelumabe (Tezspire®; AZ; anti-TSLP IgG2; FDA 2021; upstream de toda cascata tipo 2)**:

• Bloqueia TSLP (alarmina epitelial) → não ativa ILC2 → menos IL-4/IL-5/IL-13 + IgE
• NAVIGATOR trial (asma moderada-grave, independente do fenótipo): -70% exacerbações (maior redução já vista)
• Unique: funciona mesmo em asma não-eosinofílica (benefício upstream)

Omalizumabe (Xolair®; Novartis; anti-IgE IgG1; FDA 2003; primeiro biológico em asma)**:

• Liga IgE livre → impede ligação ao FcεRI de mastócitos/basófilos → menos degranulação
• Calculado pela IgE total e peso do paciente (dosagem complexa; q2-4 semanas SC)

DPOC — Inflamação Neutrofílica e Tratamento

Fisiopatologia do DPOC

DPOC (Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica; 10% da população >40 anos; 4ª causa de morte global):

• Fenótipo predominantemente neutrofílico/IL-17 (vs Tipo 2 eosinofílico da asma)
• Tabagismo → oxidação de MBE + células epiteliais → PAMPs/DAMPs → TLR4 → NF-κB → IL-8 (CXCL8; quimiotático para neutrófilos) + TNF + IL-1β + IL-17A
• Neutrófilos → elastase neutrofílica (HNE) + MMP-9 → destruição de elastina + paredes alveolares → enfisema + inflamação de vias aéreas → bronquite crônica

Biologia do DPOC:

• Enfisema: alveolar enlargement; destruição de paredes; ↓superfície de troca; air trapping
• Bronquite crônica: hipersecreção de muco (células globet ↑), ↑MUC5AC/MUC5B, tosse produtiva
• Remodelação de vias aéreas: fibrose peribronquiolar; espessamento de paredes

Tratamento do DPOC

Broncodilatadores (pilar central):

• LABA (Long-Acting β₂ Agonist): formoterol (12h), salmeterol (12h), indacaterol (24h), olodaterol, vilanterol → ↑AMPc → broncodilatação + muco ciliar
• LAMA (Long-Acting Muscarinic Antagonist): tiotrópio (Spiriva®; 24h), glicopirrônio, umeclidínio, aclidínio → bloqueia M3 em músculo liso bronquial → menos contração
• Tripla terapia ICS/LABA/LAMA (GOLD guidelines grupo E): budesonida/glicopirrônio/formoterol (Breztri®); fluticasona/umeclidínio/vilanterol (Trelegy®) → menos exacerbações

Roflumilaste (Daliresp®; AstraZeneca; PDE4 inibidor; FDA 2011):

• Inibe PDE4 (fosfodiesterase 4) em macrófagos e neutrófilos → mais AMPc → menos NF-κB → menos IL-8 + TNF + menos neutrófilos ativados
• M2-124 e M2-125 trials: -17% exacerbações vs placebo (DPOC grave com bronquite crônica)

Ensiformentinib e outras estratégias inflamatórias:

• Anti-IL-33 (itepekimabe): fase 3 COPD; resultado intermediário
• Anti-TSLP (tezepelumabe): COPD fase 3 em andamento

Hipertensão Pulmonar — Endotelina e Prostanóides

Hipertensão Arterial Pulmonar (HAP; PAP média ≥25 mmHg em repouso):

Endotelina-1 (ET-1; 21 aa; pré-pro-ET-1 → big ET-1 → ET-1 via ECE — endothelin-converting enzyme):

• ETₐR (artérias pulmonares; vasoconstrição + proliferação de músculo liso)
• ETᵦR (endotélio; vasodilatação via NO + prostaciclina)

Antagonistas de receptores de endotelina (ERA):

• Bosentana (Tracleer®; Actelion; oral; dual ETₐ/ETᵦ antagonista; FDA 2001): hepatotóxico (transaminases); -7% deterioração em caminhada de 6 minutos vs placebo
• Ambrissentana (Letairis®; Gilead; seletivo ETₐ; FDA 2007): menos hepatotóxico; ARIES trial: +45m caminhada de 6 min
• Macitentana (Opsumit®; Actelion; seletivo ETₐ; FDA 2013): SERAPHIN trial: -45% morbidade/mortalidade composta (primário)

BPC-157 e pulmão:

• Modelos de LPA (lesão pulmonar aguda por LPS/paraquat): BPC-157 → menos edema pulmonar + menos NF-κB → anti-inflamatório
• Mecanismo provável: ↑NO endotelial → vasodilatação pulmonar + anti-inflamatório

Referências Científicas

1. Weaver TE & Conkright JJ (proteínas do surfactante SP-A SP-B SP-C SP-D; SDR neonatal; beractant calfactant; lectina tipo C imune; SFTPC mutação; revisão). *Annu Rev Physiol* 2001;63(1):555–578.
2. Castro M et al. LIBERTY ASMA (dupilumabe anti-IL-4Rα; asma tipo 2 moderada-grave; exacerbações -46%; FEV1 +11%; FDA 2018; N=1902). *N Engl J Med* 2018;378(26):2486–2496.
3. Menzies-Gow A et al. NAVIGATOR (tezepelumabe anti-TSLP; asma moderada-grave; -70% exacerbações; upstream ILC2; independente fenótipo; FDA 2021; N=1059). *N Engl J Med* 2021;384(19):1800–1809.
4. Calvillo-Argüelles O et al. (roflumilaste PDE4i DPOC; NF-κB IL-8 TNF; M2-124 M2-125; -17% exacerbações; bronquite crônica; FDA 2011; revisão). *Drug Des Devel Ther* 2015;9:3789–3808.
5. Pulido T et al. SERAPHIN (macitentana Opsumit; HAP; ETₐ antagonista; -45% morbidade/mortalidade; N=742; FDA 2013). *N Engl J Med* 2013;369(9):809–818.
6. Sikiric P et al. (BPC-157 pulmão; LPA LPS paraquat; edema pulmonar ↓; NF-κB anti-inflamatório; NO vasodilatação pulmonar; modelos animais; revisão). *Curr Pharm Des* 2010;16(10):1224–1234.

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Veja também: Peptídeos e a Imunidade: Panorama, Peptídeos para Imunidade Baixa e BPC-157: Guia Completo.