Peptídeos na Reprodução Assistida: FSH, LH, hCG, GnRH — Estimulação Ovariana e Fertilização In Vitro

O Eixo HPG na Reprodução

Eixo Hipotálamo-Hipófise-Gônadas (HPG):

• Hipotálamo: pulsos de GnRH (10-90 min) → adenohipófise
• Adenohipófise: FSH + LH → ovário
• Ovário: estradiol + progesterona + inibina → feedback negativo/positivo

Hormônios Gonadotróficos — Estrutura

FSH (Hormônio Folículo Estimulante; glicoproteína dimérica; 35 kDa):

• Subunidade α (comum com LH, hCG, TSH) + subunidade β (específica para FSH)
• Receptor FSH (FSHR; GPCR; Gs) nas células da granulosa → cAMP → aromatase → estradiol + foliculogênese

LH (Hormônio Luteinizante; 28 kDa; glicoproteína):

• Subunidade α (mesma de FSH/hCG) + subunidade β específica
• Receptor LH (LHR; GPCR; Gs) nas células da teca → androstenediona → conversão por aromatase em estradiol

hCG (Gonadotrofina Coriônica Humana; 36 kDa; glicoproteína placentária):

• Homologa ao LH (mesma subunidade α; β-hCG ~82% idêntica a β-LH na parte funcional)
• Liga ao mesmo receptor LH/hCGR → efeito similar ao LH mas T½ muito mais longa (>24h vs LH ~20min)
• Produzida pela placenta após implantação (base do teste de gravidez) + usada como "trigger" de ovulação

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GnRH — O Maestro Pulsátil

GnRH Nativo

GnRH (Hormônio Liberador de Gonadotrofinas; LHRH; 10 aa; pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH₂):

• Decapeptídeo; T½ ~2-4 min; pulsatilidade essencial (pulsos rápidos → FSH; pulsos lentos → LH; exposição contínua → downregulation)
• Receptor GnRHR (GPCR; Gq; hipófise) → PLC → IP₃ → Ca²⁺ → FSH/LH

Agonistas de GnRH — Downregulation Paradoxal

Agonistas de GnRH (análogos de longa duração; mutações nas posições 6 e 10 → resistência a proteases):

• Leuprolida (Lupron®): D-Leu6; Pro9-NEt; SC diário ou depot IM
• Triptorelina (Decapeptyl®): D-Trp6; IM depot
• Goserelina (Zoladex®): D-Ser(Bu)6; implante SC

Mecanismo paradoxal:

• Exposição contínua (não pulsátil) → downregulation de GnRHR → após 7-14 dias → FSH/LH "castração química"
• Na FIV (protocolo longo): agonista de GnRH começa na fase lútea anterior → suprime o eixo HPG → depois estimulação controlada com FSH exógeno → pico de LH bloqueado pelo downregulation → cirurgia de coleta segura

Outros usos clínicos de agonistas GnRH:

• Endometriose: supressão de ciclo → menos proliferação endometrial
• Mioma uterino: redução pré-cirúrgica
• Câncer de próstata (castração médica): leuprolida IM
• Puberdade precoce central: supressão de eixo HPG
• Preservação de fertilidade durante quimioterapia

Antagonistas de GnRH — Supressão Imediata

Antagonistas de GnRH (múltiplas substituições; bloqueio competitivo imediato de GnRHR; sem ativação):

• Cetrorelix (Cetrotide®; 0,25 mg SC/dia ou 3 mg SC dose única; início de supressão em horas)
• Ganirelix (Orgalutran®; 0,25 mg SC/dia)
• Degarelix (Firmagon®; 120 mg SC loading → 80 mg SC mensal; câncer de próstata)

Vantagem sobre agonistas em FIV:

• Sem flare (elevação inicial de FSH/LH com agonistas) → pode começar no dia 5-6 da estimulação
• Protocolo mais curto (antagonista: ~10 dias estimulação total vs agonista: ~20-28 dias)
• Maior comodidade; menos injeções; OHSS reduzido

Estimulação Ovariana Controlada (EOC) em FIV

Gonadotrofinas Exógenas

FSH recombinante:

• Follitropina alfa (Gonal-F®; Merck Serono): rhFSH; células CHO; 75 UI ampola; SC
• Follitropina beta (Puregon®; Organon): rhFSH; bioequivalente; SC
• Follitropina delta (Rekovelle®; Ferring): novo rhFSH; dosagem personalizada por serum AMH + peso; EC50 para FSHR menor → menos dose
• FSH urinário (Menopur®; Menotropinas/HMG): FSH + LH de mulheres na menopausa (urina); biologicamente ativa; menos puro que recombinante

LH recombinante:

• Lutropina alfa (Luveris®; Merck Serono): rhLH; SC; usada em combinação com FSH em respondedoras fracas e pacientes com hipogonadismo hipogonadotrópico

Combinados:

• HP-HMG (Menopur HD): 75 UI FSH + 75 UI LH atividade (urinário); 1:1 FSH:LH

Protocolos Padrão de FIV

Protocolo com Antagonista (mais comum hoje):

• Dia 2-3 ciclo: iniciar FSH 150-300 UI/dia SC
• Dia 5-6: adicionar antagonista GnRH (cetrorelix 0,25mg ou ganirelix 0,25mg SC/dia) → mantém enquanto folículos maduros
• Dia 10-14: pelo menos 3 folículos ≥17 mm → trigger de ovulação
• 36h pós-trigger → coleta transvaginal de oócitos

Protocolo Longo com Agonista:

• Dia 21 do ciclo anterior: iniciar agonista (leuprolida 0,5-1 mg SC/dia ou depot)
• Dia 2-3 ciclo seguinte: confirmar downregulation → iniciar FSH
• Dia 12-14: trigger → coleta 36h depois

Trigger de Ovulação

hCG (trigger "clássico"):

• hCG urinário: 5000-10.000 UI IM (Pregnyl®; Profasi®)
• hCG recombinante (choriogonadotropin alfa; Ovitrelle®; 250 µg SC = ~6500 UI)
• Mimetiza o pico de LH endógeno → 36h → ruptura folicular
• Risco: OHSS (síndrome de hiperestimulação ovariana) em respondedoras excessivas

Agonista de GnRH como trigger (em protocolo antagonista):

• Induz pico de FSH+LH endógenos rapidamente (não downregulation, mas flare agudo)
• Leuprolida 0,5-1 mg SC → OHSS muito menor que com hCG → ideal em respondedoras com risco de OHSS
• Desvantagem: fase lútea comprometida (precisa suporte mais intenso)

OHSS — Síndrome de Hiperestimulação Ovariana

OHSS (complicação grave de EOC; ovários aumentados; ascite; hipovolemia):

• Mecanismo: hCG → VEGF ↑↑ → vasodilatação + permeabilidade → fluido sai dos vasos → ascite + hipovolemia + insuficiência renal (grave)
• Fatores de risco: PCOS, baixa idade, AMH alto, muitos folículos pequenos
• Prevenção: antagonista em vez de agonista; trigger com agonista GnRH; criopreservação total (sem transfer fresco); cabergolina (dopaminérgica; inibe VEGF secretado pelo corpo lúteo)

Suporte da Fase Lútea — Progesterona

Progesterona (P4; hormônio esteróide; 314 Da) na FIV:

• Após coleta/punção → produção de progesterona pelo corpo lúteo está comprometida (punção remove células da granulosa)
• Suporte com P4 exógena essencial até placenta assumir (semana 9-12 de gravidez)

Formas:

• Progesterona micronizada vaginal (Utrogestan®; Prometrium®): 200-600 mg/dia vaginal → altas concentrações uterinas (efeito uterino direto; "uterino first-pass")
• Progesterona IM oleosa (Crinone®; Endometrin®): 25-100 mg IM/dia → altas concentrações sistêmicas
• Dydrogesterona (Duphaston®; oral; pró-gestagen; P4-like): 30 mg/dia oral → comodidade; aprovada FIV (LOTUS trial)

AMH — Biomarcador de Reserva Ovariana

AMH (Anti-Müllerian Hormone; glicoproteína dimérica; ~140 kDa; família TGF-β):

• Produzida por células da granulosa dos folículos pré-antrais e antrais pequenos → correlaciona com reserva ovariana
• AMH sérico: marcador de reserva → dose de FSH personalizada (Rekovelle® usa AMH + peso)
• AMH baixo (<1 ng/mL): pobre respondedora → aumentar dose FSH
• AMH alto (>3,5 ng/mL): alto risco OHSS → reduzir dose + trigger agonista

Referências Científicas

1. Devroey P & Fauser BC (gonadotrofinas FIV; FSH recombinante Gonal-F Puregon; LH lutropina; hCG trigger; protocolo antagonista; OHSS; Cochrane revisão estimulação ovariana). *N Engl J Med* 2004;351(25):2606–2618.
2. Humaidan P et al. (trigger agonista GnRH antagonista protocolo; OHSS prevenção; leuprolida; pico LH FSH endógenos; fase lútea suporte intensivo; revisão). *Hum Reprod Update* 2011;17(4):510–524.
3. Fauser BC et al. (antagonistas GnRH cetrorelix ganirelix; supressão imediata; sem flare; OHSS reduzido; protocolo mais curto; revisão meta-análise vs agonistas). *Hum Reprod Update* 2002;8(4):317–328.
4. Arce JC et al. (Rekovelle follitropina delta; AMH weight dosing; personalizado ISCA trial; Ferring; dose reduzida; outcomes similares; 2016). *Hum Reprod* 2016;31(12):2828–2838.
5. van der Linden M et al. (dydrogesterona Duphaston suporte fase lútea FIV; LOTUS trial; oral vs vaginal progesterona; taxas gravidez; ensaio clínico não-inferioridade). *Hum Reprod* 2017;32(7):1488–1494.
6. La Marca A et al. (AMH reserva ovariana; folículos antrais; células granulosa; pobre respondedora PCOS; dosagem FSH personalizada; marcador clínico; revisão). *Hum Reprod Update* 2010;16(2):113–130.

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Veja também: Secretagogos de GH: Como Escolher, Jornada dos Peptídeos para Longevidade e O Que São Peptídeos.